Rappresentazione grafica dello studio.

Studiare le cause complesse del morbo di Alzheimer (MA) e come trattare e prevenire questa condizione, è come risolvere un puzzle composto di molti pezzi, del quale gli scienziati affrontano ciascuno una piccola sezione, incerti su come potrebbe adattarsi all'immagine complessiva. Ora, dei ricercatori dei Gladstone Institutes hanno determinato che una manciata di sezioni di puzzle finora non collegate si incastrano insieme.

In uno studio pubblicato sulla rivista iScience, il team dimostra che una sottile attività epilettica incoraggia l'infiammazione anormale nel cervello dei topi modello che simulano aspetti chiave della malattia. Gli scienziati mostrano che più attori noti nel MA si inseriscono in questo legame intrigante tra il sistema nervoso e il sistema immunitario, compresa la proteina tau, spesso mal ripiegata e aggregata nei cervelli malati, e TREM2, un fattore di rischio genetico della malattia.

Lennart Mucke MD, direttore dell'Istituto Malattie Neurologiche dei Gladstone e autore senior del nuovo studio, afferma:

"I nostri risultati suggeriscono dei modi per prevenire e invertire le anomalie correlate al MA sia nelle reti cerebrali che nelle funzioni immunitarie. Questi interventi potrebbero ridurre i sintomi della malattia e potrebbero persino aiutare a modificarne il corso".

Collegare attività epilettica e infiammazione del cervello

Gli scienziati sanno da tempo che il MA è associato all'infiammazione cronica nel cervello. Una guida di questa infiammazione sembra essere l'accumulo di proteine ​​amiloide sotto forma di 'placche', una caratteristica neuropatologica della malattia.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno identificato attività epilettiche non convulsive come un'altra guida cruciale dell'infiammazione cerebrale cronica in un topo modello di MA. Questo tipo sottile di attività epilettica si verifica anche in una parte sostanziale di persone con MA e può essere un predittore di un declino cognitivo più veloce nei pazienti.

Melanie Das PhD, scienziata nel gruppo di Mucke e prima autrice dello studio, afferma:

"Un modo in cui questa attività epilettica subclinica può accelerare il declino cognitivo è promuovendo l'infiammazione del cervello. Siamo entusiasti di aver trovato due interventi terapeutici che sopprimono sia l'attività epilettica che l'infiammazione del cervello".

Nel topo modello, gli scienziati hanno impedito entrambe le anomalie usando l'ingegneria genetica per eliminare la proteina tau, che promuove l'ipereccitabilità neuronale (lo sparo di troppi neuroni allo stesso tempo). Sono stati anche in grado di invertire le alterazioni alla rete neurale e alle cellule immunitarie, almeno in parte, trattando i topi con il farmaco antiepilettico levetiracetam.

Una recente sperimentazione clinica sul levetiracetam emersa dal lavoro precedente di Mucke aveva rivelato benefici cognitivi nei pazienti con MA e attività epilettica subclinica, e sono in sviluppo terapie che abbassano la tau, basate anche sulla ricerca del laboratorio di Mucke. Il nuovo studio ribadisce quanto sono promettenti questi trattamenti per le persone nelle prime fasi del MA.

Nuova funzione di un gene di rischio che impatta sul MA

L'infiammazione non è sempre uguale; può guidare la malattia, come nel caso di condizioni come l'artrite reumatoide o può aiutare il corpo a guarire, ad esempio, dopo un taglio.

"È importante differenziare se il MA provoca troppa infiammazione negativa, un fallimento di buona infiammazione, o entrambe", afferma Mucke, che è anche professore di neuroscienze e di neurologia all'UC San Francisco. "Guardando l'attivazione delle cellule infiammatorie nel cervello non si vede immediatamente se l'attivazione è buona o cattiva, quindi abbiamo deciso di indagare ulteriormente".

Mucke e i suoi colleghi hanno scoperto che, quando hanno ridotto l'attività epilettica nel cervello del topo, uno dei fattori infiammatori più colpiti era TREM2, che è prodotta dalle microglia, le cellule immunitarie residenti del cervello. Le persone con varianti genetiche di TREM2 hanno una probabilità da due o quattro volte maggiore di sviluppare il MA rispetto alle persone con TREM2 normale, ma gli scienziati stanno ancora cercando di decifrare i ruoli precisi che ha questa molecola nella salute e nella malattia.

Gli scienziati hanno dimostrato per la prima volta che TREM2 è maggiore nel cervello dei topi con placche di amiloide, ma si è ridotta dopo la soppressione della loro attività epilettica. Per scoprire perché, hanno esaminato se TREM2 influisce sulla suscettibilità dei topi alle basse dosi di un farmaco che può causare attività epilettiche. I topi con livelli ridotti di TREM2 hanno mostrato più attività epilettica in risposta a questo farmaco dei topi con livelli normali di TREM2, suggerendo che TREM2 aiuta le microglia a sopprimere le attività neuronali anormali.

"Questo ruolo di TREM2 è stato piuttosto inaspettato e suggerisce che i livelli maggiori di TREM2 nel cervello potrebbero effettivamente avere uno scopo benefico", afferma la Das. "TREM2 è stato studiato principalmente in relazione alle caratteristiche patologiche del MA, come placche e grovigli. Qui, abbiamo scoperto che questa molecola ha anche un ruolo nella regolazione delle funzioni della rete neurale".

"Le varianti genetiche di TREM2 che aumentano il rischio di MA sembrano deteriorare la sua funzione", aggiunge Mucke. "Se TREM2 non funziona correttamente, potrebbe essere più difficile per le cellule immunitarie sopprimere l'ipereccitabilità neuronale, che a sua volta potrebbe contribuire allo sviluppo del MA e accelerare il declino cognitivo".

Diverse società farmaceutiche stanno sviluppando anticorpi e altri composti per migliorare la funzione di TREM2, principalmente per migliorare la rimozione delle placche amiloide. Secondo Mucke, tali trattamenti potrebbero anche aiutare a sopprimere l'attività anomale di rete nel MA e nelle condizioni correlate.

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