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Integrità del locus ceruleus come indicatore dell'Alzheimer e del declino cognitivo
Il locus ceruleus (LC) è una regione minuscola del cervello che ha un ruolo smisurato nel funzionamento del nostro sistema nervoso centrale. Il nome dell'LC viene dal latino che significa 'punto blu', la sua evidente tonalità è il prodotto di una intensa attività chimica.
Questa attività nel cervello è la fonte primaria di un neurotrasmettitore di importanza vitale, la norepinefrina, che controlla la risposta 'lotta-o-fuggi' agli stimoli dell'ambiente e influenza il ciclo sonno-veglia e la regolazione emotiva.
Un nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, suggerisce che i cambiamenti nell'LC potrebbero fornire un modo innovativo di indicare la diffusione precoce del morbo di Alzheimer (MA) attraverso il cervello.
Lo studio è stato pubblicato da un gruppo di ricercatori che comprende la dott.ssa Heidi Jacobs, assistente prof.ssa al Massachusetts General Hospital, che indica le difficoltà a studiare questa regione:
"È molto profonda nel cervello, situata nel Ponte di Varolio. È una regione davvero difficile da visualizzare con gli strumenti standard di scansione a risonanza magnetica (MRI) perché è così interno. Nello scanner, le bobine che vanno oltre la testa finiscono appena sotto il ponte, così che il segnale che stai catturando diventa rumoroso.
"È anche molto minuscolo, è circa 2 mm di spessore e lungo 12 mm. I metodi MRI standard vedono a risoluzione di 1 o 2 mm, quindi è difficile da catturare".
Potremmo fare la diagnosi di MA decenni prima?
Si ritiene che Il MA, la causa più comune della demenza, sia alimentata dalla diffusione di due proteine patologiche: l'amiloide-beta (Aβ) e la proteina tau associata ai microtubuli. La compromissione caratteristica che il MA causa alla memoria e all'apprendimento è considerata il risultato del suo impatto sulle regioni superiori dell'apprendimento nel cervello, come l'ippocampo e la corteccia.
Allora, perché l'LC, nascosto nelle regioni più basse del tronco cerebrale, è una regione di interesse?
"Ciò che è così interessante in questa struttura specificamente nel MA", afferma la Jacobs, "è che è una delle prime regioni del cervello dove si accumula la patologia tau, potenzialmente 30-40 anni prima che si veda uno qualsiasi dei sintomi clinici di MA, anche prima di vedere qualsiasi coinvolgimento corticale. Essere in grado di indagare su questa struttura a un'età precedente ci aiuterà potenzialmente a migliorare la rilevazione precoce del MA".
Per superare le sfide nello studio dell'LC, la Jacobs e il suo team hanno usato nuovi progressi nella MRI, scansionando a una risoluzione migliorata di 0,3 mm. Mentre invecchiamo, aumenta l'intensità del segnale MRI nell'LC, perché l'attività della regione produce tossine endogene che vengono quindi conservate in cellule pigmentate misurabili.
Tuttavia si pensa che l'inizio anticipato dell'accumulo di tau danneggi queste cellule pigmentate, con il risultato di avere un segnale compromesso, che potrebbe essere raccolto dalla MRI ultrasensibile del team.
Nel suo studio, il team della Jacobs ha usato una vasta gamma di dati dai 221 pazienti dello Harvard Brain Aging Study reclutati per la MRI e da 2 insiemi di dati post-mortem (1.524 registrazioni di casi dal Religious Orders Study e del Rush Memory and Aging Project e 2.145 dal National Alzheimer’s Coordinating Center). Questi ultimi dati erano stati precedentemente valutati per il livello del danno all'LC e per la patologia di MA nelle regioni cerebrali più elevate.
Risultati funzionali
Il team della Jacobs ha mostrato che le riduzioni dell'integrità dell'LC erano un indicatore chiave di livelli più elevati di accumulo di proteine tau nella corteccia entorinale. Gli aumenti di grovigli neurofibrillari di tau nell'LC si sono associati a una classificazione peggiore della patologia corticale, chiamata 'stadiazione Braak', mentre la riduzione della pigmentazione dell'LC è stata associata alle fasi Braak più avanzate.
Secondo la Jacobs, è importante sottolineare che i processi della malattia che si sono correlati con più forza all'LC erano quelli delle prime fasi del MA, un segno che la valutazione dell'LC potrebbe essere usata come predittore della diffusione successiva della malattia.
Un esperimento finale ha dimostrato che l'integrità ridotta dell'LC è associata a un declino più rapido della memoria e della funzione esecutiva, due sintomi chiave del MA.
"Quello che abbiamo dimostrato è che l'integrità dell'LC è associata a questi modelli corticali iniziali della patologia tau e al declino cognitivo", afferma la Jacobs.
Lei spiega che alcuni ricercatori avevano creduto che i cambiamenti nell'LC fossero semplicemente indicatori di invecchiamento sano, ma queste nuove scoperte mostrano che il segnale MRI potrebbe invece essere un biomarcatore anticipato di MA.
Fornendo un'indicazione del rischio di malattia decenni prima dell'inizio dei sintomi, la Jacobs spera che il segnale LC possa giustificare ulteriori studi clinici in cui si pensa che l'intervento precoce sia cruciale per il successo.
"Dobbiamo fare qualcosa prima, e penso che questa sia l'implicazione clinica di questo lavoro", conclude Jacobs.
Fonte: Ruairi J Mackenzie in Technology Networks (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Heidi Jacobs, John Becker, Kenneth Kwong, Nina Engels-Domínguez, Prokopis Prokopiou, Kathryn Papp, Michael Properzi, Olivia Hampton, Federico d’Oleire Uquillas, Justin Sanche, Dorene Rentz, Georges El Fakhri, Marc Normandin, Julie Price, David Bennett, Reisa Sperling, Keith Johnson. In vivo and neuropathology data support locus coeruleus integrity as indicator of Alzheimer’s disease pathology and cognitive decline. Science Translational Medicine, 22 Sep 2021, DOI
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