Ricerche

Il nostro corpo contiene un marcatore proteico speciale che ha un ruolo nel modo in cui le cellule si riprendono da minacce specifiche alla loro sopravvivenza, secondo una nuova ricerca di cui sono stato coautore. Capire come funziona questo processo può essere la chiave dei trattamenti futuri per le malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer e alcune forme di demenza.

Le cellule incontrano regolarmente cambiamenti potenzialmente dannosi nel loro ambiente, come le fluttuazioni della temperatura o l'esposizione alla luce UV o alle tossine. Per garantire la sopravvivenza, le cellule si sono evolute in modi complessi, adattandosi a questi cambiamenti stressanti. Questi meccanismi vanno dai cambiamenti temporanei nel metabolismo alla chiusura complessiva dei processi biologici critici che potrebbero altrimenti essere danneggiati permanentemente.

Ad esempio, molte sollecitazioni cellulari interrompono temporaneamente la produzione di proteine, ​​mentre l'RNA messaggero, che trasporta parte del codice del DNA nella cellula, viene segregato in strutture dense note come granuli di stress. Quando passa lo stress, i granuli di stress sono smontati e le cellule emergono da questo stato difensivo per riprendere le attività normali.

Ma fino ad ora, i biologi molecolari come me non avevano capito esattamente come funziona questo meccanismo. In una coppia di studi peer-reviewed (controllati dai pari) pubblicati sulla rivista Science il 25 giugno 2021, io e i miei colleghi del laboratorio di biologia cellulare e molecolare spieghiamo come la proteina ubiquitina ripristina le funzioni delle cellule una volta che la costa è libera.

Nel primo studio, ho scoperto che diversi tipi di stress portano a marcare con ubiquitina delle proteine ​​specifiche nelle cellule, in modi distinti. Ho esposto le cellule allo stress di calore o a una sostanza chimica tossica, quindi ho bloccato il processo di marcatura dell'ubiquitina dopo che si erano formati granuli di stress apparentemente identici.

Con mia sorpresa, anche solo bloccare la marcatura della ubiquitina ha impedito lo smontaggio del granulo di stress da shock termico. È importante sottolineare che ho anche scoperto che le cellule non sono riuscite a riavviare i processi biologici chiave come la produzione ​​e il trasporto di proteine, quando rimanevano presenti questi granuli di stress, anche dopo il ritorno alle temperature normali.

Nel secondo studio, il mio collega Youngdae Gwon ha esaminato più da vicino questo processo. Ha scoperto che lo stress da calore attiva la marcatura da parte della ubiquitina di una proteina chiave che consente ad un enzima di smontare i granuli di stress. Questo enzima afferra la marcatura della ubiquitina e la usa come maniglia per separare la struttura.

Perché è importante

I ricercatori hanno collegato la biologia del granulo di stress, e il processo di risposta allo stress in generale, a diverse malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer, la SLA e alcune forme di demenza.

Ad esempio, le mutazioni nella stessa proteina, che abbiamo trovato necessarie per disassemblare i granuli di stress, possono causare malattie neurodegenerative ereditate. Comprendere come sono regolati i granuli di stress è fondamentale per capire meglio come funzionano queste malattie e potenzialmente trovare nuovi trattamenti per esse.

Cosa non è ancora chiaro

Sebbene abbiamo identificato diversi fattori chiave del ruolo della ubiquitina nel disassemblaggio dei granuli di stress, molti dettagli molecolari di questo processo rimangono sconosciuti. Per ottenere ulteriori informazioni, gli scienziati dovranno identificare quali enzimi sono responsabili di marcare con ubiquitina le proteine ​​durante lo stress, per cominciare. Inoltre, sarà importante capire come le mutazioni che portano alle malattie neurodegenerative potrebbero influenzare anche il processo di recupero dallo stress.

Quale altra ricerca si sta facendo

I ricercatori stanno studiando vari aspetti della biologia del granulo di stress e i suoi collegamenti con le malattie neurodegenerative. Alcuni stanno lavorando per ricreare i granuli di stress in provetta per esplorare domande alle quali non è facile rispondere lavorando nelle cellule. E altri stanno guardando all'interno dei neuroni viventi, nei topi e nei moscerini della frutta per capire come le mutazioni della malattia influenzano il recupero dallo stress nelle cellule viventi e nelle creature.