Esperienze e opinioni

"In definitiva, l'elenco completo dei geni di Alzheimer che emergono dagli studi genetici a base famigliare dell'Alzheimer's Genome Project e gli studi basati sulla popolazione dell'International Genomics of Alzheimer's Project ci stanno avvicinando sempre più al giorno in cui saremo in grado di sradicare la malattia di Alzheimer con una strategia di previsione e di intervento precoce. - Dr. Rudolph Tanzi

Nel corso degli ultimi decenni, è diventato sempre più chiaro che l'ereditarietà gioca un ruolo importante nell'Alzheimer. I circa 25.000 geni nel genoma umano sono composti di acido desossiribonucleico (DNA) impacchettato in 24 diversi cromosomi, 1-22, X e Y.

Il lavoro di un gene è sia quello di produrre proteine che di controllare l'attività di altri geni. Nel corso di molte generazioni, il DNA di un gene può mutare fino a creare una "variante". Una variante molto rara del DNA è chiamata "mutazione", mentre una variante comune nella popolazione è chiamata "polimorfismo". Le varianti del DNA ci fanno essere un po' diversi l'uno dall'altro. Ci sono circa 3 milioni di varianti che differiscono tra due individui. Varianti in determinati geni possono causare direttamente una malattia come l'Alzheimer, possono aumentare la suscettibilità alle malattie, o possono anche conferire la protezione contro la malattia.

Il rischio di una persona per la maggior parte delle malattie legate all'età come cancro, diabete, malattie cardiache, ictus e Alzheimer è fortemente influenzato dai nostri geni. Per tutte queste malattie legate all'età, conosciamo mutazioni che garantiscono l'insorgenza di queste patologie senza bisogno di aiuti da tutti gli altri geni o dai fattori ambientali. E conosciamo polimorfismi che possono aumentare (o diminuire) la propria suscettibilità alla malattia, ma senza garantirne l'insorgenza. In quest'ultimo caso, altri geni e fattori ambientali in genere cospirano insieme per determinare se e quando si avrà la malattia. Ogni gene che contiene una o più varianti che influenzano significativamente la suscettibilità per l'Alzheimer, sia che si tratti di provocarla che di aumentarne (o diminuirne) il rischio, è chiamato "gene dell'Alzheimer".

E' importante ricordare che tutti i geni sono "buoni", sono soltanto le varianti nel DNA di questi geni, che possono influenzare il proprio rischio di vita per una malattia come l'Alzheimer.

Negli anni '80 e '90, il mio laboratorio ha contribuito a scoprire i tre geni conosciuti che possono trasportare le mutazioni che causano l'esordio precoce (<60 anni) dell'Alzheimer genetico. Questi tre geni, conosciuti come APP, PSEN1 e PSEN2, possono ospitare una delle oltre 200 mutazioni genetiche diverse che garantiscono l'insorgenza dell'Alzheimer in età relativamente precoce, senza bisogno di ulteriori input da altri geni o fattori ambientali. Queste mutazioni sono rare, rappresentando solo l' 1-2% dei casi di Alzheimer.

L'eredità di una di queste mutazioni da un solo genitore garantisce virtualmente l'insorgenza dell'Alzheimer, di solito dai 60 anni. Se un genitore porta una tale mutazione, ogni bambino ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione stessa ed avere un esordio precoce dell'Alzheimer con certezza virtuale prima dei 60 anni. I test genetici sono disponibili per tutte le mutazioni del gene di Alzheimer ad esordio precoce, ma di solito è riservato a coloro che hanno una storia familiare di esordio precoce della malattia.

Il quarto gene di Alzheimer conosciuto è l'APOE. Nei primi anni '90, i ricercatori della Duke University hanno scoperto che una variante genetica comune (polimorfismo) dell'APOE, chiamata epsilon 4, può aumentare il rischio di insorgenza tardiva (> 60 anni) della malattia. Questa variante è presente nel 20% circa della popolazione generale, ma questo aumenta sopra il 50% nei pazienti di Alzheimer. Diversamente dalle mutazioni del gene di AD ad esordio precoce, questa variante non garantisce l'Alzheimer, ma ne aumenta il rischio. Chi eredita una copia della variante (da un genitore), ha un rischio maggiore di 4 volte (rispetto alla popolazione generale) e se sono due copie (da entrambi i genitori), più di 10 volte. Importante: una persona può ereditare la variante del gene APOE epsilon 4 da uno o entrambi i genitori e non avere mai l'Alzheimer nell'arco di una vita normale.

Per quanto riguarda i test genetici per la forma comune di Alzheimer ad insorgenza tardiva, non siamo ancora in grado di farli in modo affidabile. Questo perché la variante del gene APOE epsilon 4 non è sufficiente in se stessa per predire in modo affidabile il rischio di Alzheimer. Altri geni e fattori ambientali si devono combinare con la variante del gene APOE epsilon 4 per causare l'Alzheimer. Alcune varianti del gene possono esacerbare mentre altre mitigano il rischio di Alzheimer conferito dalla variante del geneAPOE epsilon 4. E non sappiamo ancora la serie completa di varianti genetiche che possono aumentare o diminuire il rischio di Alzheimer, quando sono ereditate insieme alla variante del gene APOE epsilon 4. Quindi i test genetici dell'APOE non sono raccomandati come unico mezzo per la previsione del rischio di Alzheimer. Gli altri geni di Alzheimer ad insorgenza tardiva devono prima essere individuati al fine di testare in modo affidabile il rischio di insorgenza tardiva di Alzheimer.

Quindi quanti altri geni di Alzheimer ci sono? Sappiamo che i quattro geni conosciuti di Alzheimer (APP, PSEN1, PSEN2, APOE) formano circa il 30% del retagggio di Alzheimer. Quindi il 70% della genetica dell'Alzheimer rimane indefinito. Noi, come altri, ci siamo impegnati in progetti di carattere globale per trovare gli altri geni dell'Alzheimer. Una volta che avremo tutti dei geni dell'Alzheimer in mano, saremo in grado di predire in modo più affidabile il rischio per la comune forma ad insorgenza tardiva della malattia. Tuttavia, ci si potrebbe chiedere "perché prendersi la briga dei test se non c'è niente che possiamo fare al momento per impedire, arrestare o invertire la malattia?". Questa è certamente una domanda appropriata visto che non abbiamo ancora farmaci che fermano il processo della malattia. Abbiamo solo farmaci come Aricept e Namenda che alleviano modestamente e temporaneamente i sintomi di declino cognitivo, senza però incidere sul progresso della malattia.

Dobbiamo trovare terapie più efficaci per l'Alzheimer, ma come ci arriviamo? In primo luogo, abbiamo bisogno di identificare tutti i geni e le varianti coinvolte nel rischio di Alzheimer. Gli studi sui geni di Alzheimer già noti (i quattro già citati) hanno fornito la maggior parte delle informazioni che vengono utilizzate per guidare la scoperta di farmaci nuovi volti a prevenire, fermare, e forse addirittura invertire la malattia.

Ogni nuovo difetto genetico dell'Alzheimer che troviamo, ci fornisce nuovi indizi sulla causa della malattia e su cosa dobbiamo fare per fermarla. Finora, tutti e quattro i geni hanno puntato a una piccola proteina chiamata "Abeta" come la causa. L'Abeta è normalmente prodotta dal cervello, ma si trova in quantità eccessive nel cervello dei malati di Alzheimer; ad esempio, nelle placche senili che affollano il cervello dell'Alzheimer intorno alle cellule nervose. Piccoli ciuffi di Abeta può invischiare le connessioni tra le cellule nervose conosciute come sinapsi. Miliardi di cellule nervose nel cervello formano trilioni di sinapsi che costituiscono la nostra rete neurale. La rete neurale, in tutta la sua complessità, è necessaria a tutte le funzioni cerebrali, compresa la memoria e l'apprendimento. L'eccesso di Abeta disturba la comunicazione sinaptica tra le cellule nervose con conseguente perdita di memoria e di apprendimento e, infine, la demenza. La demenza è definita come fallimento cognitivo globale e catastrofico; l'Alzheimer è la forma più comune di demenza negli anziani.

Fine della prima parte. A seguire, oltre i quattro geni di Alzheimer originali.

Scritto da Rudolph E. Tanzi, Ph.D., Professore di Neurologia alla Joseph P. and Rose F. Kennedy, Harvard Medical School, direttore della Genetics and Aging Research Unit del Massachusetts General Hospital, presidente del Research Consortium Cure Alzheimer's Fund.

Pubblicato su Alzheimer's Reading Room il 27 aprile 2011 Traduzione di Franco Pellizzari.

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