Esperienze e opinioni

I numeri dell'epidemia: aumento dei casi mondiali di demenza dal 2015 al 2050.

L'Alzheimer sta riscrivendo le regole delle scoperte di nuovi farmaci, e una manciata di aziende stanno abbandonando ogni cautela per continuare a perseguire un'ipotesi sfuggente, forse perché il potenziale di profitti è così grande.

Anche i meri smemorati, quelli con una vita non ancora fatta deragliare dalla malattia, sono diventati candidati per i test clinici. Le scansioni del cervello per trovare sempre prima i segni rivelatori della malattia - e aumentare il dosaggio del farmaco - potrebbero dare una svolta ai fallimenti nelle scoperte, ha detto Andrea Pfeifer, CEO di AC Immune SA. Il socio dell'azienda svizzera per il suo farmaco sperimentale, il gigante farmaceutico Roche Holding AG, ha detto questa settimana che si imbarcherà imperterrito in un secondo test avanzato, nonostante un esperimento intermedio fallito.

L'ottimismo di Pfeifer è un caso di studio della tolleranza insolitamente alta al rischio del settore per l'Alzheimer, dove più di 100 farmaci sperimentali hanno già fallito - con due recenti battute d'arresto da Merck & Co. e Eli Lilly & Co. Come la Roche e il suo partner, la Biogen Inc sta puntando allo stesso obiettivo che ha eluso i rivali. Merck e Lilly hanno scelto di continuare a testare i loro farmaci nei pazienti che presentano solo un accenno di malattia degenerativa. Ogni esperimento avanzato può costare centinaia di milioni di dollari, secondo la Lilly.

"E' sempre la solita domanda: stai mettendo soldi buoni dopo quelli cattivi?", ha detto Birgit Kulhoff, gestore di fondi della Rahn & Bodmer Co. di Zurigo. "Chi dovesse avere successo, avrebbe un mercato estremamente grande".  I farmaci che fermano il progresso dell'Alzheimer potrebbero avere un mercato del valore di 30 miliardi di dollari solo negli Stati Uniti, secondo le stime degli analisti di Sanford C. Bernstein & Co.

Il cancro è l'unica altra malattia per la quale le aziende hanno questa volontà di esaminare in profondità uno studio fallito per inseguire un trend positivo, ha detto Kulhoff, e i test per l'Alzheimer sono probabilmente più costosi perché i ricercatori seguono i pazienti più a lungo e li monitorano da vicino.

Le case farmaceutiche non rivelano quanto spendono per i test clinici. Un test di stadio finale per l'Alzheimer può costare oltre 200 milioni di $, secondo Eric Schmidt, analista di Cowen & Co. Lo stesso studio per un cancro, come il melanoma, tenderebbe ad essere molto più piccolo e potrebbe costare circa 50/100 milioni di $, ha detto. Anche solo organizzare e eseguire le scansioni cerebrali necessarie per assicurarsi che le persone abbiano i segni della malattia costa 15/20.000 $ per persona in un piccolo test, secondo AC Immune.

La Roche ha fatto il suo calcolo dei costi-benefici due anni e mezzo fa. Il crenezumab, la medicina su cui sta lavorando con AC Immune, non era riuscito a aiutare i pazienti a pensare in modo più chiaro o a recuperare i ricordi in un esperimento di stadio intermedio, un ostacolo che i farmaci potenziali di solito devono superare prima di entrare nell'ultima fase dello studio clinico, più grande e più costosa.

Un obiettivo

Invece di abbandonare il composto, la Roche ha visto una tendenza al beneficio nei pazienti meno malati e ha trascorso i successivi due anni a capire quanto può aumentare con sicurezza la dose. Poi l'anno scorso, ha iniziato un altro studio su 750 pazienti, con risultati attesi nel 2021.

Ora si sta imbarcando in un esperimento separato, anch'esso con 750 pazienti con una forma molto lieve della malattia. È chiaro che tale test sarà diverso dal primo. E sta anche cercando una dose più alta per un altro composto per l'Alzheimer, il gantenerumab, dopo il fallimento di un test di ultima fase.

Entrambi i farmaci della Roche puntano una proteina chiamata amiloide-beta che si aggrega nel cervello e che è ritenuta parte dell'innesco della malattia. Il problema è che è lo stesso obiettivo del farmaco della Lilly che ha fallito l'anno scorso. Anche l'esperimento fallito il mese scorso della Merck aveva l'amiloide come bersaglio, anche se il tipo di farmaco era progettato per prevenire la formazione della sostanza. Tali fallimenti non hanno messo in dubbio l'intero approccio.

Due botte

"Queste sono due botte nette contro questa teoria", ha detto a New York la scorsa settimana Brent Saunders, l'amministratore delegato del produttore statunitense di farmaci Allergan Plc. "La mia speranza è riuscire ad andare avanti, ma dobbiamo vedere". La Allergan ci sta pensando due volte prima di iniziare i test sui pazienti per un farmaco sperimentale che appartiene alla stessa famiglia di farmaci di quello della Merck, dopo aver visto i due fallimenti recenti, secondo Saunders. L'azienda vende anche farmaci che alleviano temporaneamente i sintomi della malattia, l'unica forma di trattamento attualmente disponibile.

L'Alzheimer è in aumento in tutti i paesi ricchi a seguito dell'invecchiamento della popolazione. A livello globale, la demenza ha scalzato l'AIDS nell'ultima classifica OMS dei primi 10 assassini. "Non ci sarà una cura reversibile nel prossimo futuro", ha detto Phyllis Ferrell, che guida il programma Alzheimer della Lilly. Però "penso che nella nostra vita vedremo qualcosa che rallenta questa malattia".

Troppo ottimista?

Darryle Schoepp, il capo della ricerca in neuroscienze della Merck, riconosce che il settore potrebbe essere stato "un po' troppo ottimista" sui test di Alzheimer, ma ha detto che tutti gli anni di risultati dolorosi hanno insegnato alle aziende il modo migliore per testare le loro teorie. Mentre la Merck sta guardando anche cosa viene dopo l'amiloide-beta, Schoepp dice che la grande domanda senza risposta è se fermare l'accumulo prima che inizi la demenza può intaccare la malattia; una cosa che sta testando in un'altro grande esperimento di stadio finale.

"La notizia deludente è che una volta che hai una demenza da lieve a moderata, il blocco della produzione di placca non ti aiuta", ha detto Schoepp.

Allo stesso modo, per Pfeifer (CEO di AC Immune) tutti i fallimenti sono tappe del percorso verso il successo finale, perché gli scienziati arrivano a scrutare meglio il cervello, individuando il potenziale di Alzheimer prima che i pazienti diventino troppo malati, e a capire quali anticorpi attaccano l'amiloide-beta negli stadi della forma più tossica.

Ha paragonato il settore dell'Alzheimer al punto in cui si trovava lo studio del cancro quando era un giovane ricercatore di oncologia al National Institutes of Health circa 30 anni fa. "Ora stiamo finalmente arrivando al livello molecolare, dove penso che deve andare la scienza dell'Alzheimer", ha detto Pfeifer. "Non siamo semplicemente abbastanza esatti in termini scientifici. Ecco dove ho grandi speranze".

Rigonfiamento del cervello

Un'altra casa farmaceutica che ha affrontato le questioni (nonostante i risultati in ​​gran parte positivi) è ancora entusiasta del percorso amiloide-beta. Gilmore O'Neil, dirigente di sviluppo clinico alla Biogen, dice che molti studi di settore finora hanno esaminato dei pazienti già così pregiudicati da essere probabilmente oltre le possibilità di salvezza, anche se l'ipotesi fosse vera, o pazienti che potrebbero non aver avuto l'Alzheimer del tutto.

Dopo risultati iniziali promettenti, la Biogen ha spinto immediatamente il suo primo composto (aducanumab) in studi di fase finale, senza eseguire uno studio intermedio per confermare i primi risultati. L'analisi successiva non è stata positiva: le dosi più basse non hanno mostrato un beneficio cognitivo e il farmaco è stato collegato a un rigonfiamento del cervello.

Nemmeno la Lilly ha abbandonato la ricerca. Essa ha 10 progetti in fase di sperimentazione negli esseri umani, tra cui una molecola, in compartecipazione con la AstraZeneca Plc, della stessa famiglia del composto della Merck già fallito. Come altre case farmaceutiche, sta cercando pazienti più precoci, compresi alcuni casi di persone le cui scansioni cerebrali mostrano semplicemente la presenza di amiloide, ma non hanno segni di dimenticanza.

"E' come il cancro", ha detto Ferrell. "Devi prenderlo nella fase uno, non nella fase quattro".