Esperienze e opinioni

Uno studio longitudinale ha confermato che la neurogranina nel liquido cerebrospinale (CSF) può essere potenzialmente un biomarcatore innovativo della disfunzione sinaptica nell'Alzheimer (AD).

Ancora meglio, i livelli di neurogranina nel CSF sembrano avere un valore prognostico, oltre che diagnostico, hanno riferito Maartje I. Kester MD/PhD e i colleghi della VU University di Amsterdam, online su JAMANeurology.

Lo studio dimostra che l'innalzamento della neurogranina, osservato nei pazienti con Alzheimer, ma non nei controlli cognitivamente normali, prevede la progressione dal lieve decadimento cognitivo (MCI) all'AD, secondo i ricercatori.

"Oltre ai 'biomarcatori fondamentali del CSF' (amiloide-beta 42, tau totale e P-tau) il livello della neurogranina potrebbe aggiungere valore perché è il riflesso di un processo fisiopatologico che è direttamente correlato ai cambiamenti cognitivi, come la funzione delle sinapsi" ha detto Kester.

È anche emerso che i livelli di neurogranina sono più alti nei pazienti con MCI che progrediscono a AD che nei pazienti con MCI che rimangono stabili.

Inoltre, la neurogranina può riflettere una disfunzione o perdita sinaptica presintomatica, ha detto Kester, sottolineando che il modello misto di analisi ha dimostrato che i livelli di neurogranina della persona aumentano nel corso del tempo nei soggetti cognitivamente normali (media 90 pg/mL per anno; p<0,05), ma non nei pazienti con MCI o AD.

"Questo modello è coerente con l'idea che i cambiamenti sinaptici si verificano principalmente nelle prime fasi del continuum AD, anche prima della fase di MCI", ha detto Kester. "Il livello di neurogranina potrebbe essere un marcatore più specifico dei cambiamenti patologici che portano al deterioramento cognitivo perché rappresenta il processo più specifico, e potenzialmente precoce, di perdita delle sinapsi. È importante sottolineare che esso riflette un meccanismo che potrebbe essere utile negli studi di trattamento per monitorare gli effetti dei farmaci sull'integrità sinaptica".

I ricercatori ritengono che siano necessari ulteriori studi per confermare i risultati e per chiarire se la neurogranina riflette anche i cambiamenti sinaptici in altre malattie neurodegenerative.

La coorte dello studio di 163 pazienti consecutivi (1995-2010), che hanno subito due punture lombari dall'Amsterdam Dementia Cohort in una clinica della memoria, comprendeva:

• 37 pazienti cognitivamente normali (media 64 anni, 38% donne, e punteggio medio Mini-Mental State Examination [MMSE] di 28);
• 61 pazienti con MCI (media 68 anni, 38% donne, e MMSE medio di 27);
• 65 pazienti con AD (media 65 anni, 45% donne, e MMSE medio di 22).

L'intervallo medio tra le punture lombari è stato di 2 anni, e la durata media del follow-up cognitivo è stata di 3,8 anni. Le misure dei livelli di neurogranina nel CSF sono state ottenute in Gennaio e Febbraio 2014. L'analisi del valore basale di neurogranina nel liquido cerebrospinale evidenzia che essa è:

• Più alta nei pazienti con AD (mediana 2381 pg/ml) rispetto a partecipanti cognitivamente normali (mediana 1.712 pg/ml, P=0.04);
• Altamente correlata con la tau totale e la tau fosforilata a treonina 181 in tutti i gruppi di pazienti (tutti p<0,001), ma non con l'amiloide-beta-42;
• Maggiore nei pazienti con MCI che sono passati all'AD (mediana 2842 pg/ml) rispetto a quelli con MCI stabile (mediana 1.752 pg/ml) (p=0.004);
• Predittiva di progressione da MCI a AD (hazard ratio 1.8, 95% CI 1,1-2,9).

Henrik Zetterberg MD/PhD, e Kaj Blennow MD/PhD, dell'Università di Göteborg in Svezia, hanno scritto in un editoriale di accompagnamento che i marcatori affidabili della perdita dendritica sarebbero un'aggiunta molto preziosa alla batteria di strumenti biomarcatori nella diagnostica di AD. Tali biomarcatori potrebbero anche essere utili negli studi clinici di farmaci candidati.

Zetterberg e Blennow notano che la neurogranina, una proteina dendritica specifica dei neuroni, si esprime soprattutto nella corteccia e nell'ippocampo e ha un ruolo fondamentale nella plasticità sinaptica. "In conclusione, ora sappiamo da diversi studi indipendenti che la neurogranina del CSF è davvero un biomarcatore CSF promettente per l'AD".

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Il finanziamento per questo studio è stato fornito da Alzheimer Nederland, Stichting Dioraphte e dal National Institute on Aging. Gli autori dello studio hanno comunicato di avere rapporti finanziari con Boehringer Ingelheim, Fujirebio, Roche, Euroimmun, IBL International, Invitrogen, Mesoscale Discovery, Shire, Probiodrug, GE Healthcare, Danone Research, Piramal, Merck, Eli Lilly, Novartis, Forum, Sanofi, Nutricia, la Commissione Europea, il Dutch Research Council, l'ISAO, e la Alzheimer's Drug Discovery Foundation.