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La ricerca sui farmaci per l'Alzheimer riparte dal sistema immunitario

new research on alzheimerKevin Whelan, della Partner Therapeutics di Lynnwood /Washington, lavora su serbatoi di tampone di solvente che fanno parte del processo di purificazione per produrre Leukine. (Foto: Stuart Isett)

Una start-up di assistenza sanitaria chiamata Partner Therapeutics è partita lo scorso anno con un unico prodotto: un medicinale per la leucemia approvato nel 1991, che ora i medici prescrivono raramente. Il farmaco, Leukine, ha generato così poche entrate che il suo precedente proprietario non si è nemmeno preoccupato di rivelare le vendite. Li ha semplicemente scaricati nei rapporti sulle entrate alla voce 'altre'.


Ma ora ricercatori del Colorado stanno testando la capacità del Leukine di regolare il sistema immunitario come trattamento per il morbo di Alzheimer (MA).


La possibile riproposizione di un farmaco vecchio trent'anni con brevetto scaduto è tra gli approcci alternativi che ricevono nuova attenzione nella ricerca sul MA dopo ampi fallimenti da parte delle principali aziende farmaceutiche. Trattamenti una volta promettenti che miravano alla rimozione delle placche amiloidi, un accumulo di detriti sul tessuto cerebrale che è un segno chiave del MA, hanno consumato invano miliardi di dollari.


Di conseguenza, le grandi aziende si stanno togliendo dal settore. Ciò lascia principalmente start-up e laboratori accademici a testare nuove ipotesi, compresi i modi per mettere sotto controllo gli agenti infiammatori canaglia nel cervello di un malato di MA.


"Molti si arrendono perché hanno buttato una tonnellata di soldi" senza successo, nella ricerca del MA, ha detto Robert Mulroy, amministratore delegato di Partner Therapeutics, che ha sede a Lexington nel Massachusetts. "In assenza di grandi aziende, arrivano quelle piccole e possono continuare la ricerca e colmare il vuoto. Questo è quello che sta succedendo adesso".


Per il momento, almeno una parte del denaro per la ricerca delle grandi società e il know-how per lo sviluppo sono messi da parte. Alcune importanti ditte farmaceutiche stanno sponsorizzando sperimentazioni cliniche e supportando le piccole imprese con capitali di rischio, ma rimane poco chiaro dove le imprese multinazionali piazzeranno le loro prossime grandi scommesse.


Negli ultimi due anni, sono arrivati ​​uno dopo l'altro i fallimenti di Big Pharma nel MA. Biogen ha interrotto una sperimentazione clinica a marzo, l'ultimo collasso sbalorditivo per i farmaci sperimentali puntati sulle placche amiloidi, facendo calare le azioni della società di oltre il 29%. Johnson & Johnson, Merck e una partnership di Eli Lilly e AstraZeneca hanno sperimentato simili fallimenti.


L'anno scorso, la Pfizer ha posto fine alla ricerca interna di MA chiudendo la divisione neurologica, tagliando gli investimenti nel campo e concentrandosi su alcuni partenariati di MA più piccoli. Nel 2015 la Pfizer ha prodotto indizi statistici sul fatto che il suo farmaco anti-infiammatorio Enbrel avrebbe un potenziale come misura preventiva, ma dopo alcuni dibattiti interni, la società ha deciso che era solo un altro vicolo cieco, secondo quanto riferito dal Washington Post il mese scorso.


Nell'anno scorso c'erano ancora più di 70 potenziali terapie di MA in varie fasi di sperimentazione clinica, oltre a 22 residui farmaci anti-amiloide, secondo una revisione di Research and Manufacturers of America. Questo a fronte dei 1.100 farmaci in sviluppo per il cancro, 445 per altre malattie neurologiche e 200 per malattie cardiache e ictus.


Tra le altre vie ancora perseguite, ci sono i farmaci che prendono di mira un altro accumulo di proteine ​​nel cervello, chiamato groviglio di proteine ​​tau, così come i farmaci antinfiammatori, i modulatori immunitari, la terapia genica, i composti dell'insulina e della cannabis.


Un ricercatore paragona un cervello con il MA a una macchina vecchia con diverse rotture del sistema. Il trattamento può richiedere cocktail di farmaci per trattare aspetti diversi. I farmaci che influenzano le cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia, stanno attirando una rinnovata attenzione.


I ricercatori del Rocky Mountain Alzheimer's Disease Center stanno conducendo una sperimentazione del Leukine in 40 pazienti con MA. Partner Therapeutics l'anno scorso ha acquistato da Sanofi il farmaco e un impianto di produzione a Lynnwood/Washington, per una somma non rivelata. Il farmaco è usato per trattare l'avvelenamento da radiazioni e viene studiato per il cancro e per il Parkinson.


Nei topi affetti da MA, la stessa proteina contenuta nel Leukine ha eliminato i detriti amiloidi dal cervello, mentre invertiva la perdita di memoria. Dati i numerosi insuccessi che si sono verificati, compresi quelli di farmaci che avevano avuto risultati promettenti nei topi, sono deboli le probabilità di una svolta negli esseri umani.


"Questo è davvero un approccio completamente diverso rispetto a qualsiasi altra cosa che è stata già provata prima", ha detto Huntington Potter, direttore del Rocky Mountain center, che fa parte dell'Università del Colorado. "È uno dei molti approcci, e siamo fiduciosi. Ma la scienza lo dirà".


Il ruolo del sistema immunitario e dell'infiammazione nel MA è noto da anni, ma i recenti progressi nella mappatura del genoma umano hanno permesso di individuare con maggiore precisione il ruolo di specifici geni.


Un trio di società californiane quotate in borsa - Denali Therapeutics, Alector e INmuneBio - stanno capitalizzando l'approccio e sono strettamente sorvegliati nel settore. Il loro lavoro solleva la possibilità che i progressi sul sistema immunitario nella lotta contro il cancro possano essere duplicati nella malattia del cervello.


Arnon Rosenthal, amministratore delegato di Alector, ha detto che l'industria ha passato troppo tempo a inseguire farmaci per ridurre le placche di amiloide, nonostante le abbondanti prove che non stavano funzionando. "E' stato irrazionale farlo. Era come la definizione di follia", ha detto. "Le persone non dovrebbero perdere la speranza perché un approccio fallisce".


Rosenthal ha paragonato la microglia alla polizia che a volte si trasforma in ladro nel cervello degli anziani e non solo non è in grado di fermare il crimine, ma inizia anche a sparare indiscriminatamente su vittime innocenti. L'infiammazione eccessiva e il danno neuronale sono tra i risultati catastrofici nel cervello.


I farmaci che influenzano il modo in cui le microglia fanno il loro lavoro sono molto promettenti per il trattamento, ha affermato. "Se riusciremmo a ripararle e rafforzarle e farle tornare, potremmo convertire una polizia canaglia in una polizia buona e sana".


La Denali sta studiando approcci simili di immunoterapia. Le molecole sperimentali dell'azienda sono progettate per passare attraverso una membrana chiamata barriera emato-encefalica che, secondo Ryan Watts, amministratore delegato della società, permetterà loro di influenzare più direttamente il cervello.


Altri farmaci che regolano l'infiammazione sono in fase di studio. IntelGenx, una società del Quebec, sta conducendo una sperimentazione clinica di un farmaco antinfiammatorio per l'asma chiamato montelukast, venduto con il marchio Singulair, come trattamento per il MA. È un farmaco generico negli Stati Uniti dal 2012. Per fornire un vantaggio potenziale sui generici, IntelGenx ha riformulato il farmaco come una striscia dissolvibile, simile a una fiala di Listerine, che secondo l'azienda sarà più facile da ingerire per i pazienti anziani.


In Inghilterra, ricercatori stanno studiando se tre farmaci esistenti - Enbrel, Humira e Remicade - che hanno come obiettivo una proteina anti-infiammatoria chiamata TNF-a possono rallentare la progressione del declino cognitivo in 360 pazienti anziani con artrite reumatoide. Tutti e tre i farmaci sono grandi successi commerciali per malattie come l'artrite reumatoide, la psoriasi e il Crohn, ma hanno di fronte la concorrenza dei generici.


Enbrel ha mostrato segni di aiuto nel MA in un'analisi statistica del 2016 dei dati dei pazienti. Il farmaco, che è commercializzato da Amgen in Nord America e da Pfizer all'estero, ha dimostrato in un'analisi interna della Pfizer del 2015, non pubblicata, sui dati relativi alle richieste di risarcimento, di ridurre del 64% il rischio apparente di sviluppare il MA.


L'analisi della Pfizer ha dimostrato che anche l'Humira, commercializzato da AbbVie, ha un effetto simile. I risultati sembrano rafforzare l'ipotesi che l'uso precoce di farmaci anti-infiammatori, prima che compaiano i sintomi, possa prevenire la malattia.


La Pfizer ha optato contro una sperimentazione umana a lungo termine per verificare se le sue scoperte statistiche avrebbero resistito nella pratica reale, nonostante la sollecitazione di alcuni dei suoi ricercatori, secondo The Post. La Pfizer ha detto che la scienza non supporta l'uso di Enbrel per prevenire il MA, in particolare perché la molecola è troppo grande per attraversare la barriera emato-encefalica.


La società ha anche scelto di non pubblicare i dati. La società ha detto che l'analisi statistica mancava di rigore scientifico e avrebbe sollevato "false speranze". Alcuni nel settore hanno affermato che i dati sui sinistri assicurativi apparivano deboli e che la Pfizer ha fatto la scelta giusta non condividendoli con la più ampia comunità scientifica.


Altri hanno affermato che condividere i risultati con il pubblico migliorerebbe la comprensione, positiva o negativa, dei farmaci antinfiammatori nel MA. "È importante condividere qualsiasi informazione che possa aiutare il campo a prendere decisioni migliori e più informate sui trattamenti futuri, ed è ciò che abbiamo incoraggiato la Pfizer a fare", ha detto Maria Carrillo, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association, un'organizzazione no-profit che finanzia la ricerca, compresi i farmaci sperimentali incentrati sull'infiammazione e l'immunologia.


Diversi anni prima dell'analisi dei dati relativi ai sinistri assicurativi, la Pfizer ha dato l'Enbrel gratuitamente per un periodo di sei mesi a uno studio clinico su 41 pazienti con MA da lieve a moderato (20 hanno ricevuto il farmaco, 21 hanno ricevuto un placebo). I risultati iniziali hanno mostrato alcuni benefici cognitivi, ha detto l'investigatore capo Clive Holmes, ma dopo che sono stati corretti per riflettere il numero di test, i benefici sono stati ritenuti statisticamente insignificanti. L'esperimento è durato dal 2011 al 2013 ed è stato pubblicato per intero nel 2015.


"Abbiamo avuto un buon segnale qui, che giustifica ulteriori esplorazioni", ha scritto in una e-mail Holmes, professore di psichiatria biologica dell'Università di Southampton in Inghilterra.


La Pfizer ha rifiutato le richieste del Post di intervistare i massimi dirigenti sull'argomento. In un forum di assistenza sanitaria sponsorizzato dalla Pfizer, tenutosi al The Post in giugno, Rod MacKenzie, capo sviluppo della compagnia e vice presidente esecutivo, non era d'accordo con la valutazione di Holmes dell'esperimento. "Non ha convalidato l'ipotesi. Nel migliore dei casi era inconcludente e non c'erano effetti statisticamente diversi tra placebo e farmaco attivo", ha detto MacKenzie, "ed è un peccato".


La Pfizer non è stata la prima azienda a scegliere di testare un farmaco antinfiammatorio di successo per il MA. Ricercatori tedeschi che studiano l'effetto dell'infiammazione sulla malattia nei topi hanno scoperto che la molecola di Stelara, un farmaco venduto dalla divisione Janssen di Johnson & Johnson, ha avuto benefici.


La Johnson & Johnson ha confermato di aver esaminato i dati e ha deciso di non andare avanti. "Riteniamo che altre opzioni abbiano un percorso scientifico più attuabile nel MA", ha detto la portavoce dell'azienda Kellie McLaughlin in una e-mail. La società ha dichiarato di indagare su due farmaci di MA, tra cui una collaborazione con una società chiamata AC Immune che sta sviluppando un vaccino contro i grovigli di proteine ​​tau.


Frank Heppner, uno degli scienziati tedeschi che ha scoperto il potenziale beneficio di Stelara, ha detto che le compagnie farmaceutiche sono caute nel provare i farmaci esistenti negli anziani per il rischio di gravi effetti collaterali. Altri eventi avversi derivanti da un esperimento clinico di MA, ha affermato Heppner, "darebbero un impatto negativo a questo farmaco e metterebbero in pericolo il successo finanziario del farmaco nel loro mercato primario. Molte aziende si sono bruciate le dita entrando negli studi clinici specifici per il MA. Anche se vedono un mercato enorme, è un grande muro antifuoco che non osano facilmente superare".

 

 

 


Fonte: Christopher Rowland in Washington Post (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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