Voci della malattia

Dan Gibbs in laboratorio nel 1977. (Fonte: Dan Gibbs)

Uno dei miei primi progetti di ricerca assegnati come dottorando alla Emory University è stato uno studio dell'ormone ipotalamico chiamato 'ormone di rilascio dell'ormone gonadotropico' (GnRH, gonadotropic hormone releasing hormone) nei topi femmine.

Il punto era verificare se si poteva trovare un aumento di GnRH nella circolazione del portale ipofisario, i vasi sanguigni specializzati che collegano l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria, durante periodi specifici del ciclo estrale, quando l'ipofisi secerne livelli elevati di queste gonadotropine, dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).

Cercavo di rispondere alla domanda se gli impulsi visti in LH e FSH nel sangue periferico fossero associati e forse causati da impulsi di GnRH nel sangue del portale ipofisario. Ogni giorno della settimana, compresi i fine settimana, andavo in laboratorio per eseguire tamponi vaginali sui ratti ed esaminare le cellule vaginali al microscopio per determinare il giorno del ciclo estrale di 4 o 5 giorni in cui si trovava ogni ratto.

Questo era un progetto impegnativo per un neo-laureato. Ho imparato molte tecniche utili e ho sperimentato il mio primo fallimento di un progetto che non sarebbe riuscito a stare insieme. Forse, soprattutto, perché non sono riuscito a raccogliere abbastanza sangue del portale per misurare gli impulsi. Altri ricercatori in laboratorio stavano lavorando a progetti simili con animali più grandi con cui era più facile lavorare.

Quindi, il mio mentore mi ha passato a un nuovo progetto per misurare la dopamina nel sangue del portale ipofisario dei ratti maschi, e vedere se la dopamina fosse importante nella regolazione dell'ormone ipofisario. Questo progetto è stato un successo. Sono riuscito a dimostrare che la dopamina rilasciata dalle cellule nervose nell'ipotalamo è un inibitore fisiologicamente importante della secrezione ipofisaria di prolattina.

Ciò ha portato al mio primo studio scientifico pubblicato come primo autore e il documento ha ricevuto più citazioni di qualsiasi cosa abbia scritto da allora. Penso che questo abbia dimostrato due cose: 1) ero nel posto giusto al momento giusto per risolvere finalmente una controversia sul campo e 2) i ratti maschi sono, a volte, meno complicati delle femmine come modelli della fisiologia umana.

Studi recenti hanno dimostrato che gli esseri umani maschi e femmine con morbo di Alzheimer (MA) differiscono in numerosi modi importanti. Questi studi sono discussi in un documento di opinione nel numero di agosto 2023 di JAMA Neurology intitolato 'Call to Action to Address Sex Differences in Alzheimer Disease Clinical Trials', invito all'azione per affrontare le differenze sessuali negli studi clinici dell'Alzheimer..

Le femmine clinicamente normali e anziane portatrici dell'allele APOE-4 hanno un carico globale più elevato della proteina tau osservata su scansioni cerebrali PET, rispetto ai maschi portatori di APOE-4 e il rischio delle donne di progressione verso la demenza è maggiore dei portatori uomini di APOE-4.

Le donne hanno un rischio più elevato di contrarre la demenza rispetto agli uomini. E ancora più allarmante è che il beneficio cognitivo piccolo, ma statisticamente significativo, osservato nello studio sull'aducanumab e il beneficio più robusto visto nello studio sul lecanumab si sono verificati principalmente nei maschi, non nelle donne.

Gli autori affermano che solo 8 studi di demenza su 118 pubblicati finora hanno riportato risultati disaggregati per sesso e, anche se presenti, queste differenze legate al sesso possono essere sepolte in dati supplementari o altre fonti difficili da trovare. Gli autori di questo documento di opinione concludono che "poiché prevediamo che più farmaci [di Alzheimer] saranno approvati ed entreranno nel mercato, è indispensabile garantire che le differenze sessuali negli effetti del trattamento siano ben compresi prima che [questi farmaci] siano prescritti ai pazienti".