Voci della malattia

Disregolazione potenziale del colesterolo da parte di ApoE4 in diversi tipi di cellule cerebrali. (Fonte: Jeong W et al., Molecules & Cells, 2019)

A un certo punto, quando ero studente di medicina negli anni '70, mi sono fatto controllare il colesterolo. Penso che facesse parte di un esercizio pedagogico e, ricordo, è stato misurato solo quello totale. Sorprendentemente, il livello di colesterolo era vicino al limite superiore della norma. Troppi hamburger e patatine ha detto mia moglie Lois. L'ho buttata in riso. Non c'erano molte malattie cardiache in famiglia. Uno dei miei nonni era morto per un attacco di cuore, ma aveva circa 75 anni.

Io avevo 20 anni ed ero invincibile. Man mano che crescevo, i miei livelli di colesterolo, in particolare l'LDL (quello 'cattivo'), sono cresciuti e i limiti superiori della norma sono stati rivisti, così che, a 40 anni, il mio colesterolo era inequivocabilmente alto. Già a 50 anni assumevo farmaci per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo e la pressione sanguigna. Col passare degli anni le dosi di questi farmaci hanno continuato a salire. La mia iperlipidemia e ipertensione sono sempre state una specie di puzzle per me, ma sono stati entrambi gestiti bene con farmaci e dieta.

Come ho già detto nel mio libro A Tattoo on my Brain, nel 2012 ho imparato inavvertitamente di avere 2 copie dell'allele ApoE-4, mentre perseguivo test di DNA per scopi genealogici. L'apolipoproteina E è una proteina importante che trasporta il colesterolo nel sangue. La codifica genica dell'apolipoproteina può essere presente in 3 isoforme, ApoE-2, ApoE-3 e ApoE-4 (per convenzione, il gene è scritto in corsivo e la proteina prodotta dalla traduzione di quel gene è scritta in carattere normale).

Avere 1 copia dell'allele ApoE-4 aumenta circa di 3 volte il rischio di morbo di Alzheimer (MA) e averne 2 copie aumenta il rischio di circa 12 volte, sebbene uno studio in cui la diagnosi di MA sia stata confermata dall'autopsia suggerisce che il rischio di MA derivante dall'ApoE-4 è in realtà molto più elevato. L'ApoE-3, l'allele più comune, è neutro e l'ApoE-2, un allele relativamente raro, conferisce protezione dal MA, specialmente in presenza di 2 copie.

Ma perché un gene che codifica una lipoproteina trasporta-colesterolo dovrebbe avere qualcosa a che fare con il rischio di MA? Quando il dott. Allen Roses e il suo team della Duke University hanno riferito per la prima volta questa connessione negli anni '90, il loro lavoro è stato inizialmente respinto. Non si adattava al paradigma del tempo. Ha avuto problemi a ottenere finanziamenti per la ricerca, quindi è stato costretto a stipulare un prestito con ipoteca sulla sua casa per supportare la ricerca. Alla fine è stato vendicato e l'ApoE-4 è ora riconosciuto come il più importante fattore di rischio genetico del MA a parte rare mutazioni in uno di altri tre geni - proteina precursore amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) o presenilina 2 (PSEN2) - che causano il MA autosomico dominante ad esordio precoce.

Si è scoperto che il colesterolo legato all'apolipoproteina che circola nel sangue non può entrare nel cervello perché non riesce ad attraversare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, il colesterolo è sintetizzato nel cervello, principalmente negli astrociti, e viene trasferito dall'apolipoproteina ad altri tipi di cellule del cervello, compresi i neuroni. Questo colesterolo cerebrale è strettamente regolato. È necessario per la normale attività cerebrale, ma se è troppo può interferire con le funzioni di diversi tipi di cellule cerebrali. come le microglia, le cellule infiammatorie del cervello, e gli oligodendrociti, le cellule che producono le guaine di mielina attorno agli assoni dei nervi. L'ApoE-4 provoca la disregolazione del metabolismo del colesterolo nel cervello, e questo si ritiene sia al centro dell'aumento del rischio di MA.

Non sorprende che essere portatori dell'allele ApoE-4, in particolare di 2 copie, aumenti il ​​rischio di malattie cardiovascolari. In una meta-analisi recente di 33 studi che avevano esaminato il ruolo delle varie isoforme di apolipoproteina ​​sul rischio di infarto miocardico, quest'ultimo è risultato più probabile in quelli con almeno 1 copia di ApoE-4 (rispetto al rischio associato all'ApoE-3) e meno probabile nei portatori dell'allele ApoE-2. I soggetti di ricerca portatori di ApoE-4 hanno colesterolo LDL di base e trigliceridi più elevati e hanno una risposta ridotta agli effetti di abbassamento del colesterolo delle statine.

La conclusione? Il gene ApoE-4 è un fattore di rischio sia per le malattie cardiache che per il cervello. Essere portatori del gene ApoE-4, in particolare di 2 copie, aumenta il rischio di MA e di malattie cardiovascolari, ma non significa che le avrai. È possibile ridurre questi rischi adottando modifiche sane allo stile di vita per il cuore e il cervello:

• Fai esercizio aerobico quotidiano.
• Segui una dieta in stile mediterraneo come la dieta MIND.
• Smetti di fumare.
• Dormi almeno 7 ore a notte.
• Controlla ipertensione, diabete, apnea notturna e iperlipidemia se presenti.
• E, in particolare per prevenire il MA, rimani socialmente e intellettualmente impegnato.