In un nuovo studio, farmaci anticorpi sperimentali per due malattie neurodegenerative comuni innescavano infiammazione nelle cellule cerebrali derivate dall'uomo. Cellule di microglia in verde, neuroni dopaminergici in rosso. (Fonte: Lipton Lab/Scripps Research)

Una squadra guidata da scienziati di Scripps Research ha fatto una scoperta che suggerisce che le terapie anticorpi sperimentali per il morbo di Parkinson (MP) e di Alzheimer (MA) producono un evento avverso non voluto (infiammazione cerebrale), che potrebbe dover essere contrastato per far funzionare questi trattamenti come previsto.

I trattamenti sperimentali con anticorpi per il MP, puntano i ciuffi anormali di proteina alfa-sinucleina, mentre i trattamenti anticorpi sperimentali per il MA puntano i ciuffi anormali di proteina amiloide-beta (Aβ). Nonostante i risultati promettenti nei topi, questi potenziali trattamenti non hanno visto alcun successo nelle prove cliniche.

"I nostri risultati offrono una possibile spiegazione del motivo per cui i trattamenti con anticorpi continuano a fallire nelle malattie neurodegenerative", afferma l'autore senior dello studio Stuart Lipton MD/PhD, docente del Dipartimento di Medicina Molecolare e condirettore fondatore del Neurodegeneration New Medicines Center di Scripps Research.

Lipton, che è anche neurologo clinico, afferma che lo studio, pubblicato dal 29 marzo su Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, segna la prima volta che i ricercatori hanno esaminato l'infiammazione cerebrale indotta da un anticorpo in un contesto umano. La precedente ricerca è stata condotta sul cervello di topo, mentre lo studio attuale ha usato le cellule cerebrali umane.

Un approccio che potrebbe aver bisogno di aggiustamenti

Le malattie neurodegenerative come MA e MP affliggono più di 6 milioni di americani. Queste malattie generalmente presentano la diffusione di grumi proteici anomali nel cervello, con diversi mix di proteine ​​predominanti nei diversi disturbi.

Una strategia di trattamento ovvia, che le aziende farmaceutiche hanno iniziato a perseguire negli anni '90, è l'iniezione nei pazienti di anticorpi che puntano specificamente ed eliminano questi grumi proteici, chiamati anche aggregati.

Gli aggregati non includono solo i grandi grumi che i patologi osservano nel cervello dei pazienti all'autopsia, ma anche i grumi molto più piccoli e più difficili da individuare chiamati oligomeri che ora sono ampiamente considerati più dannosi per il cervello.

Il modo in cui questi grumi proteici danneggino esattamente le cellule cerebrali è un'area di indagine attiva, ma l'infiammazione è un probabile fattore che contribuisce. Nel MA, per esempio, gli oligomeri di Aβ sono noti per portare le cellule immunitarie del cervello chiamate microglia in uno stato infiammatorio in cui possono danneggiare o uccidere i neuroni sani nelle vicinanze.

Scoperta sorprendente

Lipton e colleghi stavano studiando la capacità degli oligomeri dell'alfa-sinucleina di innescare questo stato infiammatorio quando hanno fatto una scoperta sorprendente: mentre gli oligomeri innescavano essi stessi l'infiammazione nelle microglia derivate da cellule staminali umane, l'aggiunta di anticorpi terapeutici ha peggiorato, non migliorato, questa infiammazione.

La squadra ha rintracciato questo effetto non negli anticorpi di per sé, ma nei complessi formati con anticorpi e i loro obiettivi di alfa-sinucleina. Gli aggregati di Aβ spesso coesistono con gli aggregati di alfa-sinucleina presenti nel cervello di MP, proprio come l'alfa-sinucleina spesso coesiste con l'Aβ nel cervello di MA.

Nello studio, i ricercatori hanno aggiunto oligomeri di Aβ al loro mix, imitando ciò che accadrebbe in un caso clinico e hanno scoperto che l'infiammazione peggiorava. L'aggiunta di anticorpi anti-Aβ l'ha peggiorata ulteriormente. Hanno scoperto che sia gli anticorpi per l'alfa-sinucleina che gli anticorpi per l'Aβ hanno peggiorato l'infiammazione quando hanno colpito con successo i loro obiettivi oligomerici.

Lipton rileva che praticamente tutti gli studi precedenti sugli effetti dei trattamenti sperimentali con anticorpi sono stati effettuati con le microglia di topo, mentre gli esperimenti chiave in questo studio sono stati fatti con le microglia derivate dall'uomo, sia in colture cellulari che in quelle trapiantate nel cervello di topo il cui sistema immunitario era stato progettato per ospitare le microglia umane.

"Vediamo questa infiammazione nelle microglia umane, ma non nelle microglia di topo, e quindi questo enorme effetto infiammatorio potrebbe essere stato trascurato in passato", dice Lipton.

L'infiammazione microgliale del tipo osservato nello studio, aggiunge, potrebbe plausibilmente invertire qualsiasi beneficio del trattamento anticorpale in un paziente, senza essere clinicamente evidente.

Lipton afferma che lui e i suoi colleghi hanno recentemente sviluppato un farmaco sperimentale che potrebbe essere in grado di contrastare questa infiammazione e restituire quindi qualsiasi beneficio del trattamento anticorpale nel cervello umano. Ora stanno lavorando attivamente su questo.