Al fine di sopravvivere, prosperare e riprodursi con successo, gli organismi si basano su un alto grado di stabilità genetica. Gli agenti mutageni, che possono minacciare l'integrità del codice genetico causando mutazioni nel DNA, sono un serio rischio per la salute umana. Sono implicati da tempo in una serie di afflizioni geneticamente ereditarie, così come nel cancro, nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.

Ora sembra che le minacce mutagene al macchinario delicato di una cellula possano essere molto più diffuse di quanto si è creduto finora. In un nuovo studio, Michael Lynch e i suoi colleghi dimostrano che la mutazione del DNA stesso può rappresentare solo una frazione del caos nella salute causato dai mutageni.

Lo studio evidenzia la capacità dei composti mutageni di influenzare anche il processo di trascrizione, durante il quale una sequenza di DNA viene convertita (o trascritta) nel mRNA, una fase intermedia che precede la traduzione in proteina.

I risultati della ricerca (che evidenziano errori di trascrizione mutagena nel lievito, nei vermi, nei moscerini e nei topi), suggeriscono che gli effetti nocivi dei mutageni sulla trascrizione sono probabilmente molto più pervasivi di quanto riconosciuto finora, un fatto che potrebbe avere implicazioni importanti per la salute umana.

"I nostri risultati hanno il potenziale di trasformare completamente il modo in cui pensiamo alle conseguenze dei mutageni ambientali", afferma Lynch, direttore del Biodesign Center for Mechanisms in Evolution e ricercatore dell'ASU, la cui ricerca è apparsa su PNAS.

Cellule sotto minaccia

A causa del loro ruolo importante nei processi di malattia, i composti mutageni sono da tempo un argomento di studio scientifico intensivo. Tali agenti includono la luce solare e altre fonti di radiazione, la chemioterapia, i sottoprodotti tossici del metabolismo cellulare o i prodotti chimici presenti nel cibo e nell'acqua.

I mutageni possono infliggere danni al DNA, e possono in seguito aumentare a dismisura quando le cellule si dividono e la replica del DNA moltiplica questi errori. Tali mutazioni, se non corrette attraverso i meccanismi di correzione del DNA, possono essere passati alle generazioni successive e, a seconda della posizione in cui appaiono lungo la catena di 3 miliardi di lettere di codice del DNA umano, può avere un impatto serio sulla salute, con risultati letali in alcuni casi.

Ma anche se riparato prima della replicazione, il DNA danneggiato transitoriamente può anche interferire con la trascrizione, il processo di produzione di RNA da una sequenza di DNA. Ciò può accadere quando il polimerasi RNA, un enzima che si muove lungo un singolo filo di DNA producendo un filo di RNA complementare, legge una sequenza mutata di DNA, causando un errore nella trascrizione dell'RNA risultante.

Poiché le trascrizioni dell'RNA sono i modelli per la produzione di proteine, gli errori di trascrizione possono produrre proteine ​​aberranti, dannose per la salute, o interrompere del tutto la sintesi proteica. È già noto che anche nelle migliori condizioni, i tassi di errore della trascrizione sono superiori, per vari ordini di grandezza, a quelli a livello del DNA.

RNA: una stringa di errori?

Anche se conosciamo da tempo l'esistenza di errori di trascrizione, la loro quantificazione è rimasta impegnativa. Il nuovo studio descrive una tecnica intelligente per stanare gli errori di trascrizione causati da mutageni e di separarli dagli artefatti sperimentali (le mutazioni causate durante la preparazione della libreria di trascrizioni dell'RNA attraverso i processi di trascrizione inversa e sequenziamento).

Il metodo descritto comporta l'uso della tecnologia di sequenziamento massiccio in parallelo per identificare solo quegli errori nella sequenza di RNA causati direttamente dall'attività di un mutageno. I risultati dimostrano che almeno alcuni composti mutageni sono fonti potenti di mutazioni genomiche e di errori abbondanti di trascrizione.

Il test di sequenziamento circolare delineato nello studio crea ridondanze (duplicazioni) nel messaggio inversamente trascritto, fornendo un mezzo per correggere il DNA lineare risultante. In questo modo, i ricercatori possono confermare che gli errori di trascrizione osservati sono il risultato degli effetti del mutagene sulla trascrizione e non un artefatto della preparazione del campione.

La molecola del DNA ha dimostrato di essere particolarmente vulnerabile a una classe di mutageni chiamati agenti alchilanti. Uno di questi (l'MNNG) è stato usato per provocare errori trascrizionali sui quattro organismi di studio. Gli effetti osservati erano proporzionali alla dose: livelli più elevati di mutagene causano un corrispondente aumento degli errori trascrizionali.

Gli errori nascosti possono essere costosi per la salute

Gli errori della trascrizione differiscono dalle mutazioni nel genoma in almeno un rispetto vitale. Mentre la replica del DNA durante la divisione cellulare agisce per amplificare le mutazioni al genoma, gli errori di trascrizione possono accumularsi nelle cellule non divise, e un singolo modello di DNA mutato dà origine a più trascrizioni anormali dell'RNA.

Gli effetti complessivi di questi errori di trascrizione sulla salute umana rimangono in gran parte ipotetici, perché non sono stati studiati fino ad ora. Usando la nuova tecnica, i ricercatori possono estrarre il trascrittoma, la libreria completa delle trascrizioni dell'RNA della cellula vivente, alla ricerca di errori causati da mutageni.

Anche se la nuova ricerca offre speranze di capire meglio la relazione tra vari mutageni e la salute umana, essa richiede cautela. La preoccupazione per i difetti mutazionali della sequenza del DNA si confronta con le lacune della scienza sui potenziali effetti degli agenti che causano errori di trascrizione senza lasciare tracce permanenti nel genoma.

Questo fatto solleva la possibilità che una vasta gamma di fattori ambientali e sostanze chimiche e cibi, ritenuti sicuri per il consumo umano, hanno bisogno di un'attenta rivalutazione basata sul loro potenziale di produrre mutagenesi trascrizionale. Inoltre, gli errori trascrizionali sia nei tipi di cellule che si dividono che in quello che non si dividono sono probabilmente attori chiave nei processi complessi di invecchiamento fisico e di declino mentale.