Ricerche
Un nuovo obiettivo farmacologico contro l'Alzheimer
Uno studio eseguito alla Università di Barcellona, pubblicato sulla rivista Neurotherapeutics, ha convalidato un nuovo bersaglio farmacologico per il morbo di Alzheimer (MA). I risultati mostrano che inibendo l'enzima epossido idrolasi solubile (sEH) in topi modello della malattia, si riduce il processo neuroinfiammatorio, migliorando la risposta endogena dell'organismo e riducendo il danno e la morte neuronale causati da questo tipo di demenza.
Questi risultati confermano il ruolo di questo enzima nell'evoluzione del MA e indicano la sua inibizione come potenziale obiettivo strategico per questa malattia e per altre che hanno come caratteristica la neuroinfiammazione.
Il nuovo studio è stato guidato dai docenti Mercè Pallàs (Istituto di Neuroscienze), Santiago Vázquez (Istituto di biomedicina UB - IBUB), Carles Galdeano (IBUB) e Christian Griñán-Ferré (Istituto di neuroscienze). Gli altri partecipanti sono gli esperti dell'Istituto di Ricerca Biomedica di Barcellona (IIBB), dell'Università Autonoma di Barcellona, dell'Università di Santiago de Compostela e della California Davis University.
Una strategia incentrata sui processi infiammatori
I farmaci che sono attualmente usati per trattare il MA hanno un'efficienza limitata e solo nelle fasi iniziali della malattia. Le strategie terapeutiche degli ultimi anni hanno puntato specificamente a controbilanciare i percorsi molecolari, come l'accumulo di amiloide-beta e la formazione delle placche nel cervello, tipiche di questa patologia.
Nello studio, i ricercatori hanno usato un nuovo approccio legato ai processi infiammatori che contribuiscono a scatenare questa malattia e ne modellano la patogenesi.
“Per curare il MA è importante espandere la ricerca di una terapia verso nuovi bersagli farmacologici, legati di preferenza ai percorsi fisiopatologici della malattia. In questo caso, il nostro interesse è andato al sEH, dal momento che la sua inibizione ha mostrato effetti antinfiammatori potenti e alcuni dei suoi inibitori sono stati, o erano stati, testati in fasi cliniche di trattamenti per ipertensione, processi antinfiammatori e dolore neuropatico”, nota Mercè Pallas.
L'enzima sEH è presente in tutto l'organismo, ed è relativamente abbondante nel cervello umano e in quello di topo. Questo enzima produce gli acidi epossieicosatrienoici (EET), molecole che riducono la risposta infiammatoria in condizioni patologiche come l'ipertensione o il diabete, fanno scemare la loro attività antinfiammatoria e possono anche causare infiammazione.
Viste le premesse, i ricercatori hanno analizzato gli effetti della inibizione del sHE in due modelli animali con MA, uno con il MA familiare e l'altro legato alla progressione della malattia nell'invecchiamento. La prima parte dello studio ha mostrato che l'espressione di questo enzima è maggiore in due modelli animali (in confronto al gruppo di controllo) così come nei campioni di cervello di pazienti con MA.
“Questi risultati collegano il SEH alla progressione del MA e possiamo considerarlo un nuovo obiettivo farmacologico”, osserva la ricercatrice.
Farmaci con effetti di neuroprotezione
Una volta che l'enzima sEH è stato considerato un nuovo bersaglio terapeutico, i ricercatori l'hanno convalidato usando tre inibitori sEH strutturalmente diversi, uno di loro progettato e sintetizzato dal gruppo guidato da Santiago Vázquez.
I risultati hanno mostrato che tutti i composti usati, indipendentemente dalla loro struttura chimica, sono stati in grado di prevenire il deterioramento cognitivo in entrambi i modelli animali.
“Il trattamento orale con farmaci diversi ci ha permesso di fermare il danno cognitivo e ha ridotto tutti i marcatori della malattia, come ad esempio l'accumulo di placche amiloidi, la fosforilazione della tau, lo stress del reticolo endoplasmatico e lo stress ossidativo”, osserva Mercè Pallàs.
Inoltre, la nuova strategia terapeutica può avere implicazioni nel trattamento di altre patologie. “Il sEH che porta ad un aumento della difese antinfiammatorie endogene dell'organismo implica che gli inibitori dell'enzima possono essere una terapia appropriata, efficace e sicura per patologie che includono infiammazione”, osserva Santiago Vázquez.
Il ricercatore aggiunge che il gruppo sta valutando nuovi inibitori di sEH brevettati dall'Università di Barcellona, non solo in modelli di MA, ma anche in modelli di malattia di Niemann-Pick di tipo C, di dolore neuropatico e di pancreatite acuta, tutte con un elemento infiammatorio importante.
Fonte: Universitat de Barcelona (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Christian Griñán-Ferré, Sandra Codony, Eugènia Pujol, Jun Yang, Rosana Leiva, Carmen Escolano, Dolors Puigoriol-Illamola, Júlia Companys-Alemany, Rubén Corpas, Coral Sanfeliu, Belen Pérez, M. Isabel Loza, José Brea, Christophe Morisseau, Bruce D. Hammock, Santiago Vázquez, Mercè Pallàs & Carles Galdeano. Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer’s Disease. Neurotherapeutics, 2 June 2020, DOI
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