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Progettato anticorpo che riconosce gli agenti patogeni dell'Alzheimer
Topo modello di Alzheimer (Fonte: Strittmatter Lab, Università di Yale)
Dei ricercatori hanno trovato un modo per progettare un anticorpo in grado di identificare le particelle tossiche che distruggono le cellule cerebrali sane, un progresso potenziale nella lotta contro il morbo di Alzheimer (MA).
Il loro metodo può riconoscere queste particelle tossiche, chiamate 'oligomeri di amiloide-beta', che sono il segno distintivo della malattia, facendo sperare nello sviluppo di nuovi metodi diagnostici per il MA e altre forme di demenza.
Il team dell'Università di Cambridge, della University College di Londra e dell'Università di Lund, ha progettato un anticorpo che è estremamente preciso nel rilevare oligomeri tossici e quantificare il loro numero. I suoi risultati sono riportati in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
“C'è un bisogno insoddisfatto urgente di metodi quantitativi per riconoscere gli oligomeri, che hanno un ruolo importante nel MA, ma sono troppo sfuggenti per le strategie normali di scoperta con anticorpi", ha detto il prof. Michele Vendruscolo dal Centre for Misfolding Diseases di Cambridge, che ha guidato la ricerca. “Attraverso la nostra strategia innovativa di progettazione, abbiamo ora scoperto anticorpi che riconoscono queste particelle tossiche”.
La demenza è una delle principali cause di morte nel Regno Unito e costa più di 26 miliardi di sterline ogni anno, una cifra che dovrebbe più che raddoppiare nei prossimi 25 anni. Secondo le stime, il costo attuale per l'economia globale è di quasi £ 1.000 miliardi all'anno.
Il MA, la forma più diffusa di demenza, porta alla morte delle cellule nervose e alla perdita di tessuto in tutto il cervello, che si traducono in guasti della memoria, cambiamenti di personalità e problemi a svolgere le attività quotidiane.
Ciuffi anormali di proteine chiamate 'oligomeri' sono stati identificati dagli scienziati come la causa più probabile di demenza. Anche se le proteine sono di norma responsabili di importanti processi cellulari, secondo l'ipotesi amiloide, quando le persone hanno il MA, queste proteine - inclusa specificamente l'amiloide-beta - diventano tossiche e uccidono le cellule nervose sane.
Le proteine devono essere regolate strettamente per funzionare in modo corretto. Quando questo processo di controllo qualità fallisce, le proteine si ripiegano male, facendo partire una reazione a catena che porta alla morte delle cellule cerebrali. Le proteine mal ripiegate formano ammassi anomali chiamati 'placche' che si accumulano tra le cellule cerebrali, impedendo loro di comunicare correttamente. Le cellule cerebrali morenti contengono anche grovigli, filamenti intrecciati di proteine che distruggono il sistema vitale di trasporto della cellula, vale a dire che nutrienti e altre sostanze essenziali non riescono più a muoversi nelle cellule.
Nonostante i 400 studi clinici per il MA, non c'è ancora alcun farmaco in grado di modificare il decorso della malattia. Nel Regno Unito, la demenza è l'unica condizione nelle prime 10 cause di morte senza un trattamento per prevenire, fermare o rallentare la progressione.
“Anche se l'ipotesi amiloide è prevalente, non è stata mai pienamente validata, in parte perché gli oligomeri di amiloide-beta sono molto difficili da individuare, quindi ci sono opinioni diverse su ciò che provoca il MA”, ha detto Vendruscolo. “La scoperta di un anticorpo che può puntare con precisione gli oligomeri è, quindi, un passo importante per monitorare la progressione della malattia, identificare la causa, e infine tenerla sotto controllo”.
La mancanza di metodi per rilevare gli oligomeri è stato un grosso ostacolo nel progresso della ricerca di Alzheimer. Questo ha ostacolato lo sviluppo di interventi diagnostici e terapeutici efficaci e ha portato all'incertezza sull'ipotesi amiloide.
“Gli oligomeri sono difficili da rilevare, isolare e studiare”, ha detto il dott. Francesco Aprile, primo autore dello studio. “Il nostro metodo permette di generare molecole anticorpali capaci di puntare gli oligomeri, nonostante la loro eterogeneità, e speriamo che possa essere un passo significativo verso nuovi approcci diagnostici”.
Il metodo si basa su un approccio per la scoperta di anticorpi sviluppato negli ultimi 10 anni al Centre for Misfolding Diseases. Basato sull'assemblaggio computazionale di complessi antigene-anticorpo, il metodo consente di progettare anticorpi per gli antigeni altamente impegnativi, come quelli che vivono solo per un tempo molto breve.
Usando una strategia di progettazione razionale che consente di puntare regioni specifiche (epitopi) degli oligomeri, e una vasta gamma di esperimenti in vitro e in vivo, i ricercatori hanno progettato un anticorpo con un'affinità maggiore di almeno tre ordini di grandezza per gli oligomeri rispetto ad altre forme di amiloide-beta. Questa differenza è la caratteristica fondamentale che permette all'anticorpo di quantificare specificamente gli oligomeri in campioni in vitro e in vivo.
Il team spera che questo strumento possa consentire la scoperta di migliori farmaci candidati e la progettazione di studi clinici migliori per le persone colpite dalla malattia debilitante. Essi hanno inoltre fondato congiuntamente la Wren Therapeutics, una nuova società di biotecnologie con sede presso il Chemistry of Health Incubator, la cui missione è prendere le idee sviluppate all'Università di Cambridge e tradurle in scoperte di nuovi farmaci per trattare il MA e altri disturbi da mal ripiegamento proteico.
L'anticorpo è stato brevettato dalla Cambridge Enterprise, la divisione di commercializzazione dell'Università.
Fonte: University of Cambridge (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Francesco A. Aprile et al. Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, DOI
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