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Livelli elevati di calcio nei mitocondri sono legati a morte di neuroni nell'Alzheimer
Per la prima volta degli scienziati hanno documentato, su un topo modello di morbo di Alzheimer (MA), un legame tra aumento dei livelli di calcio nei mitocondri e la morte dei neuroni nel cervello vivente.
Questo legame era stato documentato in precedenza nelle colture cellulari, ma vedere questo fenomeno nei topi viventi rende più probabile che ciò si verifichi anche nelle persone e potrebbe indicare un nuovo obiettivo per il MA.
“Siamo riusciti a dimostrare che c'è una disregolazione del calcio mitocondriale nei neuroni di topi che hanno sintomi di tipo MA, usando tecniche di scansione all'avanguardia, dal vivo”, dice la prima autrice dello studio, Maria Calvo-Rodriguez PhD, mentre l'autore senior è Brian J. Bacskai PhD, entrambi del Dipartimento di Neurologia del Massachusetts General Hospital.
I loro collaboratori includevano ricercatori della Harvard University e dell'Instituto de Investigacion Biomedica de Cadiz (INIBICA) in Spagna. Questo studio è stato recentemente pubblicato su Nature Communications.
Uno dei tratti distintivi che definiscono il MA è la deposizione di placche di amiloide-beta (Aβ) e la perdita di neuroni. L'accumulo di Aβ è stato ritenuto per molto tempo un innesco della malattia, ma sono tuttora misteriosi i motivi esatti per cui i neuroni muoiono nel MA, e la teoria amiloide è diventata controversa perché troppi farmaci candidati che puntavano l'Aβ hanno fallito negli studi clinici.
Uno degli effetti delle placche di Aβ è che causano livelli elevati di ioni di calcio (Ca2+) nelle cellule cerebrali. Ci sono anche prove che, almeno nelle colture cellulari, l'esposizione all'Aβ può aumentare i livelli di Ca2+ all'interno dei mitocondri e portare alla morte neuronale.
I mitocondri influenzano la segnalazione Ca2+ all'interno dei neuroni attraverso l'«uniporter del calcio mitocondriale» che porta i Ca2+ nei mitocondri. L'indagine su questo meccanismo nei topi viventi era stata ostacolata finora dalla mancanza di tecnologie abbastanza sensibili per valutare direttamente i livelli di Ca2+ nei mitocondri del cervello vivente.
Per esplorare la relazione tra Ca2+, mitocondri e morte neuronale, la Calvo-Rodriguez e i suoi colleghi hanno combinato la microscopia multifotone con un indicatore raziometrico di Ca2+ puntato sui mitocondri, per valutare i livelli di Ca2+. Hanno applicato queste tecnologie per esaminare i neuroni di un topo modello transgenico del MA che sviluppa placche amiloidi simili a quelle dei pazienti umani.
I loro studi dimostrano che un aumento dei livelli di Ca2+ mitocondriale sono associati con la deposizione di placca e la morte neuronale in questo modello, indicando che livelli anormali di Ca2+ nei mitocondri potrebbero avere un ruolo nella morte delle cellule neuronali nel MA.
Inoltre, hanno osservato che quando l'Aβ solubile è applicata al cervello di topo sano, aumenta la concentrazione di Ca2+ nei mitocondri. Tale processo può essere prevenuto con il blocco dell'«uniporter di calcio mitocondriale» con un farmaco. L'Aβ solubile è un tipo di Aβ simile a quella del cervello umano con MA.
“Livelli elevati di calcio nei mitocondri causano stress ossidativo, e la morte dei neuroni per apoptosi”, spiega la Calvo-Rodriguez. “Proponiamo che bloccando l'«uniporter del calcio mitocondriale» neuronale si può prevenire la morte cellulare e influire sulla progressione della malattia”. Il loro lavoro suggerisce che puntare l'entrata di calcio nei mitocondri potrebbe essere un nuovo promettente approccio terapeutico per il MA.
Fonte: Brian Burns in Massachusetts General Hospital (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Maria Calvo-Rodriguez, Steven S. Hou, Austin C. Snyder, Elizabeth K. Kharitonova, Alyssa N. Russ, Sudeshna Das, Zhanyun Fan, Alona Muzikansky, Monica Garcia-Alloza, Alberto Serrano-Pozo, Eloise Hudry & Brian J. Bacskai. Increased mitochondrial calcium levels associated with neuronal death in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature Communications, 1 May 2020, DOI
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