Ricerche
Trattare l'Alzheimer con semplici reagenti molecolari?
A volte i problemi più complessi hanno soluzioni reali molto semplici. Un gruppo di ricercatori sudcoreani ha riferito una strategia efficace ed efficiente basata su redox (ossidoriduzione) per integrare diverse funzioni in semplici reagenti molecolari contro le malattie neurodegenerative.
Il gruppo ha sviluppato reagenti molecolari aromatici redox-attivi con una composizione strutturale semplice che possono puntare contemporaneamente, e modulare, vari fattori patogeni dei disordini neurodegenerativi complessi come il morbo di Alzheimer (MA).
Il MA è uno dei disturbi neurodegenerativi più prevalenti, che colpisce una persona su dieci dopo i 65 anni, e anche la demenza ad esordio precoce colpisce persone sempre più giovani. Come cause potenziali del MA si sono suggeriti alcuni elementi patogeni, come le specie reattive dell'ossigeno, l'amiloide-beta e gli ioni metallici.
Ogni elemento in sé può portare al MA, ma anche le interazioni tra di loro possono aggravare le condizioni del paziente o interferire con la cura clinica appropriata. Ad esempio, quando interagiscono con l'amiloide, gli ioni metallici favoriscono l'aggregazione e l'accumulo dei peptidi amiloide-beta con la possibilità di indurre stress ossidativo e tossicità nel cervello e causare neurodegenerazione.
Poiché questi fattori patogeni del MA sono intrecciati, per arrestare la progressione della malattia è cruciale sviluppare agenti terapeutici che sono in grado di regolare simultaneamente la dis-omeostasi degli ioni metallici, l'agglutinazione dell'amiloide-beta, e le risposte allo stress ossidativo.
Un gruppo di ricerca guidato dalla prof.ssa Mi Hee Lim del Dipartimento di Chimica del KAIST ha dimostrato la fattibilità della progettazione molecolare basata sul meccanismo della struttura per controllare la reattività chimica di una molecola ai diversi fattori patologici del MA, sintonizzando le proprietà redox della molecola.
Questo studio, diventato 'scelta di redazione' del numero di maggio della rivista Journal of American Chemical Society (JACS), è stato condotto in collaborazione con il gruppo del prof. Mu-Hyun Baik del KAIST e il gruppo del prof. Joo-Young Lee dell'Asan Medical Center.
La prof.ssa Lim e i suoi collaboratori hanno progettato razionalmente e generato 10 molecole aromatiche compatte che presentano una gamma di potenziali redox, regolando la distribuzione elettronica di fenile, fenilene, o porzione piridile, per impartire una reattività redox-dipendente contro i molteplici fattori patogeni del MA.
Durante gli studi biochimici e biofisici del gruppo, questi reagenti molecolari progettati hanno dimostrato reattività redox-dipendenti contro numerosi obiettivi desiderabili che sono associati con il MA, come i radicali liberi, l'amiloide-beta priva di metalli e quella legata ai metalli.
Ulteriori risultati meccanicistici hanno rivelato che le proprietà redox di questi reagenti molecolari progettati erano essenziali per la loro funzione. Il team ha dimostrato che questi reagenti si sono impegnati in reazioni ossidative con amiloide-beta da sola e legata a metalli, e hanno apportato modifiche chimiche.
I ricercatori hanno osservato che i prodotti di tali trasformazioni ossidative formano addotti covalenti con l'amiloide-beta e modificano la sua aggregazione. Inoltre, la somministrazione della molecola candidata più promettente ha attenuato significativamente la patologia amiloide nel cervello dei topi transgenici con MA e ha migliorato i loro difetti cognitivi.
La prof.ssa Lim ha detto:
“Questa strategia è semplice, veloce ed economica, e il suo effetto è significativo. Siamo entusiasti di contribuire a far avanzare nuovi agenti terapeutici per le malattie neurodegenerative, che possono migliorare la vita di molti pazienti“.
Fonte: Korea Advanced Institute of Science and Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Mingeun Kim, ..., Joo-Yong Lee, Mu-Hyun Baik, Mi Hee Lim. Minimalistic Principles for Designing Small Molecules with Multiple Reactivities against Pathological Factors in Dementia. J. Am. Chem. Soc., 1 Apr 2020, DOI
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