Ricerche

La crescita, la morte, e le malattie di organismi complessi si basano sul flusso di informazioni: dai geni nel DNA, attraverso la loro trascrizione nel RNA, e quindi la traslazione di questa trascrizione nelle proteine, che a loro volta costituiscono gran parte dell'organismo vivente.

A loro volta, per sopravvivere, le proteine ​​che controllano tutto questo processo sono soggette a questa copertura di flusso di informazioni. I ricercatori hanno ora scoperto una funzione finora ignorata di un gruppo di proteine, chiamato complesso CCR4-Not, che può chiarire lo sviluppo di malattie come l'Alzheimer. I risultati sono stati pubblicati su Science il 17 aprile 2020.

"Il complesso CCR4-Not è coinvolto in tanti aspetti della espressione genica che potremmo anche chiamarlo il 'coltellino svizzero' della produzione di proteine", dice Toshifumi Inada, professore di scienze farmaceutiche all'Università di Tohoku, che ha guidato la ricerca. L'aspetto più compreso del ruolo del CCR4-Not è il suo coinvolgimento nella distruzione dell'RNA messaggero (mRNA). Le molecole di mRNA sono come manuali di istruzioni che dicono ai ribosomi, i macchinari della cellula che producono proteine, come formare le proteine.

La quantità delle proteine ​​prodotte dai ribosomi è cruciale, come lo e la velocità di tale produzione. Non devono essere troppe o troppo poche, troppo veloci o troppo lente. A loro volta, questi livelli di proteine ​​dipendono dalla quantità di mRNA. Così il controllo della distruzione del mRNA - soprattutto quando questi manuali di istruzioni contengono errori - è fondamentale nel controllo della produzione di proteine.

"Ma finora era rimasto fumoso il modo con cui il CCR4-Not lo fa", aggiunge Inada. I manuali di istruzione del mRNA sono composti da più codici a tre elementi chiamati 'codoni' che dicono ai ribosomi quali amminoacidi usare. Gli amminoacidi sono i mattoni delle proteine. A volte c'è un solo codone per amminoacido, ma di solito ci sono quelli multipli, chiamati 'codoni sinonimo'. La ridondanza di avere più codoni per lo stesso aminoacido rende l'intero sistema più tollerante se ci sono stati errori nel trascrivere quello che dice il DNA.

Ma anche con questa ridondanza che tollera gli errori, ci può essere comunque una preferenza, o per usare il termine formale, un bias (devianza, errore, pregiudizio), verso un particolare codone sinonimo, perché esso accelera il processo. Se un manuale di istruzioni, per qualche motivo, non ha questo bias del codone, il sistema non funziona alla velocità ideale.

I ricercatori hanno scoperto che il complesso CCR4-Not è sempre a caccia di mRNA con spinta lenta che non hanno questo bias nel codone. Essi hanno scoperto che quando i complessi ne individuano uno, una parte di esso si attacca al ribosoma, innescando a sua volta una degradazione del mRNA difettoso.

Ma se il complesso CCR4-Not stesso è difettoso, manca la parte che si dovrebbe attaccare al ribosoma che legge il mRNA guasto, e quindi il complesso perde questa capacità fondamentale di rilevare e distruggere questi mRNA che fabbricano proteine ​​alla velocità sbagliata.

La produzione di proteine ​​che avviene alla velocità sbagliata può risultare in proteine con concentrazione, posizione o forma errate, tutti problemi associati con un'ampia varietà di malattie, compreso l'Huntington e l'Alzheimer. La ricerca offre un'idea di come le anomalie del CCR4-Not contribuiscono a tali malattie attraverso il controllo insufficiente del tasso di sintesi proteica.

I ricercatori vogliono ora studiare se la gestione di questo tasso del complesso CCR4-Not a funzionamento normale può consentire anche di controllare il ripiegamento delle proteine ​​e il loro trasporto ​​alla destinazione appropriata nel corpo.