Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è la forma più comune di demenza, che colpisce più di 5 milioni di persone negli Stati Uniti, ma i medici hanno pochi consigli su come proteggersi da esso. La malattia si sviluppa silenziosamente nel cervello per 20 o più anni prima che la persona cominci a mostrare i segni caratteristici di dimenticanza e confusione. Capire quella fase silenziosa potrebbe essere la chiave per prevenire questa condizione devastante.

Due studi della Washington University di St. Louis potrebbero aiutare a identificare le persone ad alto rischio di demenza e puntare a strategie di prevenzione. Uno studio ha trovato che diverse forme di una proteina chiave di MA, la tau, sorgono in una sequenza prevedibile mentre la malattia si sviluppa, a partire da oltre 20 anni prima della comparsa dei sintomi. L'altro ha mostrato che la mancanza di sonno aumenta i livelli di una particolare forma di tau che è nociva.

Gli studi, online su Nature Medicine e su Annals of Neurology, aiutano a spiegare perché il sonno scadente è legato ad un aumento del rischio di demenza di MA e potrebbero portare a dei modi per identificare dove sono le persone sulla strada per il MA.

“L'obiettivo è fermare il processo del MA prima dello sviluppo dei sintomi”, ha detto Randall J. Bateman MD, professore di Neurologia e coautore senior di entrambi gli studi. “Per fare questo, abbiamo bisogno di capire meglio come la tau contribuisce al MA, in modo da identificare obiettivi per sviluppare nuovi trattamenti per la malattia”.

Il MA è legato a due proteine ​​principali: amiloide e tau. Entrambe sono normali proteine ​​cerebrali che diventano dannose quando si raccolgono in grumi. Le placche amiloidi compaiono inizialmente 20 o più anni prima che sorgano sintomi cognitivi. I grovigli tau si formano in seguito, proprio quando diventano visibili i danni sulle scansioni cerebrali e iniziano a declinare le capacità cognitive.

Bateman, il co-autore senior Eric McDade DO, e i colleghi come il primo autore Nicolas Barthélemy PhD, istruttore di neurologia, sospettavano che la tau inizi a subire cambiamenti molto presto nel processo di malattia, causando infine i grovigli e il declino cognitivo.

Per scoprirlo, hanno studiato persone iscritte al Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) che hanno mutazioni genetiche rare che causano loro il MA in giovane età, intorno alla stessa età a cui i loro genitori hanno avuto la malattia. Mentre sono devastanti per le famiglie, queste mutazioni permettono ai ricercatori di sapere chi svilupperà la malattia e quando.

I ricercatori hanno analizzato campioni di liquido cerebrospinale - il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale - di 370 partecipanti al DIAN, cercando la tau modificata chimicamente dall'aggiunta di un gruppo fosfato, un processo chiamato fosforilazione. Hanno rilevato forme fosforilate di tau in alcuni dei campioni più giovani, intorno allo stesso tempo in cui appaiono placche amiloidi e molto prima della nascita dei grovigli di tau.

“Anche se non possiamo fare affermazioni causali da questo studio, abbiamo il sospetto che lo sviluppo delle placche guidi i cambiamenti alla tau”, ha detto McDade.

Inoltre, le forme di tau fosforilata sorgono in una sequenza specifica. I ricercatori hanno scoperto che una forma (tau-217 fosforilata) nasce 21 anni prima dell'età prevista di insorgenza dei sintomi e rimane alta fino a poco prima che siano rilevabili segni di declino cognitivo. Altre forme fosforilate appaiono più tardi. Complessivamente, i loro dati delineano una chiara sequenza di cambiamenti tau negli anni che portano al MA.

“Guardando alla fosforilazione della tau, possiamo individuare dove sono le persone nella malattia”, ha detto McDade. “Se tutto è normale tranne qualcuna di queste, allora c'è una lunga strada da percorrere prima di sviluppare sintomi. Ma se ce ne sono molte di anormali, nel giro di pochi anni si svilupperanno sintomi“.

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Separatamente, Bateman, Barthélemy e il co-autore senior Brendan Lucey MD, assistente professore di neurologia e direttore dello Sleep Medicine Center alla Washington University, hanno studiato l'effetto del sonno sulla tau fosforilata. Il sonno scadente, come ad esempio dall'apnea del sonno, è stato collegato a rischio di sviluppare la demenza di MA.

I ricercatori hanno studiato otto persone da 30 a 60 anni di età, senza problemi cognitivi o di sonno. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ad una di tre condizioni: dormire normalmente tutta la notte senza aiuti al sonno; stare svegli tutta la notte; o dormire dopo il trattamento con sodio oxibato, farmaco prescritto per i disturbi del sonno.

I ricercatori hanno prelevato campioni di liquido che circonda il cervello e il midollo spinale ogni due ore su un periodo di 36 ore per monitorare come cambiano gli schemi di fosforilazione della tau durante il giorno e nelle diverse condizioni di sonno. Tutti gli otto partecipanti sono tornati da 4 a 6 mesi più tardi per sottoporsi a una seconda condizione, e quattro persone hanno completato anche la terza.

Dopo una notte insonne, la tau-217 fosforilata nel fluido cerebrospinale è salita dal 60% all'80% rispetto ai livelli basali. Non c'era tale aumento dopo una notte di sonno normale o dopo aver dormito con l'aiuto di un farmaco.

“I cambiamenti nella fosforilazione della tau che vediamo in questo studio potrebbero spiegare come la privazione del sonno promuove lo sviluppo del MA”, ha detto Lucey. “Abbiamo già dimostrato che la privazione del sonno aumenta l'amiloide-beta nel fluido intorno al cervello. Se qualcuno ha un disturbo del sonno per molti anni ed è esposto costantemente ad un aumento di amiloide-beta e di fosforilazione della tau, ciò potrebbe promuovere la diffusione di forme distruttive di tau e portare a danni cerebrali e problemi cognitivi“.