Ricerche
Un peptide sintetico può inibire tossicità e aggregazione di proteine nell'Alzheimer
Modello a sfere e bastoncini della struttura di AP407, uno dei peptidi sintetici di foglio alfa progettati per inibire gli oligomeri tossici dell'amiloide-beta (Fonte: Shea et al.)
L'Alzheimer è una malattia di aggregazione. I neuroni nel cervello umano producono una proteina chiamata amiloide-beta. Tali proteine, in sé stesse (chiamate monomeri di amiloide-beta), svolgono compiti importanti per i neuroni.
Ma nel cervello delle persone con morbo di Alzheimer (MA), i monomeri amiloide-beta hanno abbandonato il loro lavoro e si sono raggruppati. All'inizio formano oligomeri - piccoli gruppi di circa una dozzina di proteine - e poi trecce più lunghe e infine grandi depositi chiamati placche.
Per anni, gli scienziati hanno creduto che fossero le placche ad attivare i disturbi cognitivi caratteristici del MA. Ma nuove ricerche implicano gli aggregati più piccoli di amiloide-beta come elementi tossici di questa malattia.
Ora, un team guidato da ricercatori dell'Università di Washington ha sviluppato peptidi sintetici che puntano e inibiscono quei piccoli aggregati tossici. Come riportano in un articolo pubblicato la settimana del 15 aprile su Proceedings of the National Academy of Sciences, i loro peptidi sintetici - che sono progettati per piegarsi in una struttura chiamata 'foglio alfa' - possono bloccare l'aggregazione iniziale dell'amiloide-beta e la maggior parte della fase tossica quando si formano gli oligomeri.
Il team ha dimostrato che l'attività di blocco del foglio alfa sintetico ha ridotto la tossicità innescata dall'amiloide-beta in cellule neuronali umane in coltura e ha inibito gli oligomeri di amiloide-beta in due animali modelli di laboratorio del MA. Questi risultati si aggiungono alle evidenze crescenti che gli oligomeri amiloide-beta, non le placche, sono gli agenti tossici dietro il MA.
I risultati indicano anche che i fogli alfa sintetici potrebbero costituire la base delle terapie per eliminare gli oligomeri tossici nelle persone, secondo l'autrice senior Valerie Daggett, professoressa di bioingegneria alla UW: "Si tratta di puntare una struttura specifica di amiloide-beta formata dagli oligomeri tossici. Quello che abbiamo mostrato qui è che possiamo progettare e costruire fogli alfa sintetici con strutture complementari per inibire l'aggregazione e la tossicità dell'amiloide-beta, lasciando intatti i monomeri biologicamente attivi".
Le proteine cellulari assumono molte strutture 3D diverse e di solito si piegano prima in alcuni tipi di forme base. Il foglio alfa è una struttura proteica non standard, scoperta dal gruppo della Daggett usando simulazioni computazionali. Il team di ricerca aveva dimostrato in precedenza che i fogli alfa sono associati all'aggregazione dell'amiloide-beta.
Questi, e i risultati relativi, indicano che, in natura, i fogli alfa probabilmente sono presenti solo nei rari casi in cui le proteine si piegano in modo errato e interagiscono in modi che interrompono la funzione cellulare, portando a malattie cosiddette da 'proteine mal ripiegate' come il MA.
In questo nuovo documento, la Daggett e il suo team dimostrano che gli oligomeri di amiloide-beta formano una struttura a foglio alfa mentre si aggregano in trecce e placche più lunghe. Criticamente, i fogli alfa sintetici del team possono effettivamente bloccare questa aggregazione legando e neutralizzando specificamente gli oligomeri tossici.
Utilizzando tecniche spettroscopiche sia nuove che convenzionali, il team della Daggett ha osservato le singole fasi di sviluppo dei gruppi di amiloide-beta, dai monomeri agli oligomeri a sei e 12 proteine fino alle placche, nelle linee cellulari neurali umane. I ricercatori hanno confermato che gli stadi di oligomero erano più tossici per i neuroni, il che concorda con le segnalazioni cliniche di placche di amiloide-beta nel cervello di persone che non hanno il MA.
"L'amiloide-beta ha sicuramente un ruolo di primo piano nel MA, ma mentre storicamente l'attenzione è stata posta sulle placche, sempre più ricerche indicano invece che gli oligomeri di amiloide-beta sono gli agenti tossici che distruggono i neuroni", ha detto la Daggett.
In più, i ricercatori hanno progettato e costruito piccoli peptidi di fogli alfa sintetici, ciascuno composto da soli 23 aminoacidi, i mattoni delle proteine. I peptidi sintetici si ripiegano in una struttura a forcina e non sono tossici per le cellule. Ma i fogli alfa sintetici hanno neutralizzato gli oligomeri di amiloide-beta nelle colture di cellule neurali umane, inibendo l'ulteriore aggregazione attraverso il blocco di parte degli oligomeri coinvolti nella formazione di gruppi più grandi.
I peptidi hanno protetto anche gli animali da laboratorio dai danni degli oligomeri tossici. Nei campioni di tessuto cerebrale prelevati da topi, il gruppo ha osservato un calo fino all'82% dei livelli di oligomeri amiloide-beta dopo il trattamento con un peptide di foglio alfa sintetico. La somministrazione di un foglio alfa sintetico sui topi viventi ha provocato un calo del 40% dei livelli di oligomero amiloide-beta dopo 24 ore.
Nel comune verme da laboratorio Caenorhabditis elegans, un altro modello di MA, il trattamento con fogli di alfa sintetici ha ritardato l'insorgenza della paralisi indotta dall'amiloide-beta. Inoltre, i vermi C. elegans mostrano segni di danno intestinale quando sono nutriti con batteri che esprimono amiloide-beta. Questo danno è stato inibito quando gli scienziati hanno prima trattato i batteri con i loro fogli alfa sintetici.
Il team della Daggett sta continuando gli esperimenti con fogli alfa sintetici per progettare composti che sono ancora più efficaci nell'eliminare gli oligomeri di amiloide-beta. Per il presente studio, i ricercatori hanno anche creato un nuovo test di laboratorio che usa un foglio alfa sintetico per misurare i livelli di oligomeri di amiloide-beta.
Ritengono che questa analisi potrebbe costituire la base di un test clinico per rilevare gli oligomeri tossici nelle persone prima dell'insorgere dei sintomi del MA: "Quello che stiamo cercando sono le potenziali terapie contro l'amiloide-beta e le misure diagnostiche per rilevare gli oligomeri tossici nelle persone", ha affermato la Daggett. "Questi sono i prossimi passi".
Fonte: University of Washington | Seattle (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: n/d
Copyright: Tutti i diritti di eventuali testi o marchi citati nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.
Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.
Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.
Annuncio pubblicitario
Privacy e sicurezza dati - Informativa ex Art. 13 D. Lgs. 196/03
Gentile visitatore,
l'Associazione tratterà i Tuoi dati personali nel rispetto del D. Lgs. 196/G3 (Codice della privacy), garantendo la riservatezza e la protezione dei dati.
Finalità e modalità del trattamento: I dati personali che volontariamente deciderai di comunicarci, saranno utilizzati esclusivamente per le attività del sito, per la gestione del rapporto associativo e per l'adempimento degli obblighi di legge. I trattamenti dei dati saranno svolti in forma cartacea e mediante computer, con adozione delle misure di sicurezza previste dalla legge. I dati non saranno comunicati a terzi né saranno diffusi.
Dati sensibili: Il trattamento di dati sensibili ex art. 1, lett. d del Codice sarà effettuato nei limiti di cui alle autorizzazioni del Garante n. 2/08 e n. 3/08, e loro successive modifiche.
Diritti dell'interessata/o: Nella qualità di interessato, Ti sono garantiti tutti i diritti specificati all'art. 7 del Codice, tra cui il diritto di chiedere e ottenere l'aggiornamento, la rettificazione o l'integrazione dei dati, la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione di legge, e il diritto di opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento dei dati personali che Ti riguardano.
Titolare del trattamento è l'Associazione di volontariato "Associazione Alzheimer o.n.l.u.s.”, con sede a Riese Pio X – Via Schiavonesca, 13 – telefax 0423 750 324.
Responsabile del trattamento è la segretaria dell’Associazione in carica.
Gestione «cookies»
Un cookie è una breve stringa di testo che il sito web che si sta visitando salva automaticamente sul computer dell'utente. I cookies sono utilizzati dagli amministratori di molti siti web per migliorarne funzionamento ed efficienza e per raccogliere dati sui visitatori.
Il nostro sito non utilizza i cookies per identificare i visitatori, ma per raccogliere informazioni al fine di arricchirne i contenuti e rendere il sito più fruibile.
Come cambiare le impostazioni del browser per la gestione dei cookies
È possibile decidere se permettere ai siti web che vengono visitati di installare i cookies modificando le impostazioni del browser usato per la navigazione. Se hai già visitato il nostro sito, alcuni cookies potrebbero essere già stati impostati automaticamente sul tuo computer. Per sapere come eliminarli, clicca su uno dei link qui di seguito: