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Nuove informazioni sui meccanismi patologici dell'Alzheimer
Immagine di microscopia a immunoelettrone della proteina tau accumulata sulla membrana cellulare. (Fonte: Henri Huttunen)
Ricercatori dell'Università di Helsinki hanno scoperto un meccanismo mediante il quale i complessi di proteine tau dannose vengono trasmessi tra i neuroni.
Accanto alle placche di amiloide, gli aggregati di tau nel cervello sono un fattore significativo nella progressione del morbo di Alzheimer (MA). Il MA è associato a due neuropatologie: placche di amiloide e aggregati di tau, formati da proteina tau accumulata in grovigli neurofibrillari nei neuroni. Le placche di amiloide cerebrale sono la patologia più conosciuta, ma il significato della progressione della tau per la malattia è altrettanto importante.
"Sembra che nel MA l'accumulo di amiloide nel cervello inizia prima, ma i sintomi in genere appaiono dopo che la patologia amiloide ha indotto la patologia tau, a quel punto la morte delle cellule neuronali e la perdita di sinapsi iniziano ad accelerare", dice Henri Huttunen, docente di neuroscienze dell'Università di Helsinki. "Sembra che l'accumulo di tau sia l'elemento veramente dannoso della malattia".
La tau è presente anche nei neuroni sani, ma l'accumulo di tau patologica, mal ripiegata, ha un ruolo chiave nel MA.
Come si trasferiscono da una cellula all'altra gli aggregati tau
In precedenza si pensava che gli aggregati tau potessero uscire dalle cellule solo dopo la loro morte, ma negli ultimi anni si è scoperto che la patologia tau può passare dalle cellule malate a quelle sane. Finora, però, non erano chiari i meccanismi molecolari che aiutano la tau a penetrare nella membrana cellulare.
Il recente studio del gruppo di ricerca di Henri Huttunen e Riikka-Liisa Uronen, pubblicato nella rivista Cell Reports, indica che l'accumulo di tau patologico innesca un meccanismo valvolare di sicurezza nella membrana cellulare, altrimenti ben regolata.
"Quando falliscono i meccanismi regolatori della tau, la proteina finisce nella membrana della cellula, invece che nel suo citoscheletro. Le zattere lipidiche ricche di colesterolo della membrana cellulare sembrano avere un ruolo centrale in questo meccanismo di secrezione della tau", dice Huttunen. Lo studio ha usato neuroni coltivati e proteine navetta fatte su misura per osservare da vicino il trasferimento della tau tra le cellule.
Di norma, la membrana cellulare mantiene strettamente separate le parti interne ed esterne della cellula. La membrana è un film grasso la cui permeabilità alle proteine, ai neurotrasmettitori e ad altre biomolecole viene attentamente regolata.
Nuove opportunità di farmaci per i disturbi della memoria
Dal punto di vista dello sviluppo dei farmaci, la scoperta introduce un nuovo meccanismo a cui possono puntare le molecole farmacologiche. L'accumulo di tau e amiloide nel liquido cerebrospinale e nel cervello sono già usati nella diagnostica della malattia.
I dati molecolari su come interagisce la tau con le membrane cellulari possono potenzialmente essere usati per rallentare il MA e le altre malattie chiamate tauopatie. A differenza delle placche amiloidi, gli aggregati di proteine tau ci sono anche in altre malattie neurodegenerative, come la demenza frontotemporale.
"Attualmente siamo in grado di trattare solo i sintomi di questi disturbi, il che rende un obiettivo importante lo sviluppo di un trattamento che rallenta la progressione della malattia", spiega Huttunen, il cui progetto aveva già osservato che le membrane cellulari sono sensibili alla manipolazione e che gli acidi grassi omega-3 sono particolarmente efficaci nell'impedire alla tau di impregnare la membrana.
Le membrane cellulari neuronali contengono molti più acidi grassi omega-3 di altri tipi di cellule, e ci sono dati epidemiologici che suggeriscono la loro significatività per la salute del cervello, che si riflette nelle attuali raccomandazioni dietetiche.
"Quando abbiamo aggiunto acido grasso omega-3 DHA alle colture cellulari, la secrezione tau dalle cellule è crollata. Sembra che gli acidi grassi omega-3 modifichino la microstruttura della membrana cellulare, facendola diventare meno permeabile agli aggregati tau, imprigionando la proteina all'interno della cellula", dice Huttunen.
Fonte: Elisa Lautala in University of Helsinki (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Maria Merezhko, Cecilia A. Brunello, Xu Yan, Helena Vihinen, Eija Jokitalo, Riikka-Liisa Uronen, Henri J. Huttunen. Secretion of Tau via an Unconventional Non-vesicular Mechanism. Cell Reports, 20 Nov 2018, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.078
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