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Usato il lievito per rilevare le proteine coinvolte nelle malattie neurodegenerative
I ricercatori dell'Istituto di Biotecnologie e Biomedicina e il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare della Universitat Autònoma de Barcelona hanno sviluppato e brevettato un metodo che utilizza lievito Saccharomyces cerevisiae per rilevare nelle proteine umane la formazione di oligomeri, piccole aggregazioni tossiche di molecole che possono avviare l'assemblaggio delle fibre amiloidi trovate nelle malattie neurodegenerative.
Il test permette di validare l'efficacia dei composti che potrebbero sciogliere o inibire questi aggregati, e a studiare a livello di base le potenzialità terapeutiche di un gran numero di molecole. Gli oligomeri sono formati dall'unione di un numero di molecole da due a venti. Studi recenti sembrano indicare che la loro tossicità è maggiore di quella delle fibre amiloidi. Tuttavia, studiare queste sostanze non è facile, dato che sono instabili e le loro formazioni sono transitorie.
Il metodo sviluppato dai ricercatori della UAB individua e monitora in vivo il processo di aggregazione delle proteine con tecniche di fluorescenza e senza la necessità di ricorrere a metodi alternativi. Permette inoltre di studiare composti che inibiscono gli oligomeri come meccanismi potenzialmente terapeutici per evitare la formazione a posteriori delle placche amiloidi.
Il sistema di screening è stato effettuato modificando geneticamente il lievito Saccharomyces cerevisiae per collegare l'aggregazione della proteina umana alla morte cellulare. Essa si basa sulla fusione del peptide umano in fase di studio con la variante umana di una proteina necessaria per la sopravvivenza del lievito modificato, la reduttasi diidrofolata (DHFR). L'aggregazione del peptide disattiva la proteina DHFR e produce infine la morte della cellula, fornendo così un sistema di rilevazione di molecole con tendenza ad aggregarsi e in cui qualsiasi composto in grado di separare o inibire questa aggregazione favorirebbe la sopravvivenza della cellula.
I ricercatori hanno effettuato lo studio con il peptide AB42, la causa principale della malattia di Alzheimer. Per convalidare la prova hanno lavorato con diversi composti in vitro che, in studi relativi alla malattia, avevano dimostrato di essere efficaci contro la formazione di oligomeri, fibre amiloidi o di entrambi i tipi di molecole. Il sistema ha dimostrato di essere efficace solo con i composti che interessano gli oligomeri, il che lo rende un metodo molto specifico per la rilevazione iniziale del processo di aggregazione. Il sistema è stato validato anche con chaperones molecolari, un gruppo di proteine che aumentano la dissoluzione dell'aggregazione proteica e favoriscono la sopravvivenza delle cellule. Oltre all'AB42, i ricercatori hanno convalidato i test per quanto riguarda l'individuazione di aggregazioni iniziali, utilizzando proteine coinvolte nella malattia di Parkinson e la corea di Huntington.
Secondo Salvador Ventura, uno degli autori dello studio, il sistema è facile da usare e permette agli scienziati di lavorare velocemente e di analizzare con affidabilità la potenziale efficacia terapeutica di un numero infinito di composti a livello sperimentale. Ora c'è la necessità di automatizzare il sistema - con piastre che consentano l'analisi simultanea di più di cinquanta molecole per analisi - per essere utilizzato nella ricerca di base. Per ora il sistema è stato brevettato dai ricercatori.
Fonte: Materiale della Universitat Autònoma de Barcelona, via AlphaGalileo.
Riferimenti: Montse Morell, Natalia S. de Groot, Josep Vendrell, Francesc X. Avilés, Salvador Ventura. Linking amyloid protein aggregation and yeast survival. Molecular BioSystems, 2011; DOI: 10.1039/c0mb00297f
Pubblicato su ScienceDaily il 1 febbraio 2011 - Traduzione di Franco Pellizzari.
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