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Farmaco approvato limita il consumo energetico dei neuroni riducendo le neurodegenerazioni
A destra si vede che il farmaco rapamicina recupera i neuroni nella Sindrome di Leigh. (Fonte: Salk Institute)Gli scienziati del Salk Institute hanno dimostrato che un farmaco approvato dalla FDA aumenta la salute delle cellule cerebrali, limitando il loro uso di energia.
Il farmaco rapamicina prolunga la sopravvivenza dei neuroni malati, costringendoli a ridurre la produzione di proteine per risparmiare energia cellulare, proprio come una famiglia con difficoltà finanziarie taglia l'illuminazione inutile per risparmiare sulla bolletta elettrica.
La rapamicina ha dimostrato di estendere la durata e di ridurre i sintomi in una vasta gamma di malattie e, a livello cellulare, sappiamo che rallenta la velocità con cui sono prodotte le proteine. Ma la nuova ricerca del Salk, pubblicata sulla rivista eLife, suggerisce che la rapamicina potrebbe anche puntare il danno neurale associato alla Sindrome di Leigh, una malattia genetica rara, e potenzialmente anche altre forme di neurodegenerazione.
"Il nostro studio dimostra che la produzione di proteine nei neuroni è una delle principali fonti di consumo di energia e che i neuroni nella sindrome di Leigh degenerano perché non riescono a sostenere un livello sufficientemente alto di energia", dice Tony Hunter, il professore del Laboratorio di Biologia Cellulare e Molecolare del Salk che ha guidato la ricerca.
Gli studi precedenti sulla rapamicina, che blocca un sensore chiave di energia delle cellule, ha scoperto che può alterare il sistema immunitario, estendendo la durata della vita e trattando dei disturbi che comprendono l'Alzheimer e il lupus.
I ricercatori hanno ipotizzato che il farmaco impedisce la neurodegenerazione dell'Alzheimer inducendo le cellule a degradare i componenti danneggiati e le proteine aggregate. Ma dati recenti hanno indicato che il farmaco potrebbe anche avere un effetto sui mitocondri (gli organelli che fungono da centrale energetica delle cellule), producendo energia sotto forma di trifosfato adenosina (ATP).
Xinde Zheng, associato di ricerca nel laboratorio di Hunter, stava già studiando le proprietà delle cellule colpite dalla Sindrome di Leigh, la cui neurodegenerazione ereditaria è causata da una mutazione nel DNA mitocondriale che riduce la produzione di ATP. Zheng si è chiesto se la rapamicina avrebbe potuto interessare i neuroni con mitocondri malati.
Lui e Hunter hanno collaborato con il laboratorio di Rusty Gage, professore del Laboratorio di Genetica del Salk e titolare della cattedra di Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative Legate all'Età. Zheng, insieme a Leah Boyer, a quel tempo ricercatrice nel laboratorio di Gage e ora direttrice del Stem Cell Core del Salk, hanno generato neuroni della malattia prendendo le cellule della pelle dei pazienti con la Sindrome di Leigh, riprogrammandole in cellule staminali di coltura e poi inducendole a diventare cellule cerebrali in un piatto.
Anche se le cellule devono produrre proteine per sopravvivere, questa produzione è un processo con un alto consumo energetico e, per le cellule malate, il processo lascia troppo poche riserve di energia per affrontare lo stress cellulare o le altre esigenze.
"Ridurre la produzione di proteine nei neuroni che invecchiano lascia più energia alla cellula per il ripiegamento corretto delle proteine e per la gestione dello stress", dice Zheng, il primo autore della nuova ricerca. "L'impatto della nostra scoperta è che la modulazione della sintesi proteica potrebbe essere un approccio generale al trattamento delle neurodegenerazioni".
Nello studio, il team ha scoperto che i neuroni della sindrome di Leigh decadono nel piatto e mostrano chiari segni di esaurimento dell'energia. Nel frattempo, i neuroni della Sindrome di Leigh esposti alla rapamicina avevano più ATP e meno degenerazione. Riducendo la produzione di proteine, i neuroni malati e danneggiati riescono a sopravvivere più a lungo.
"Siamo sorpresi e deliziati dell'effetto che ha la rapamicina nel ridurre la sintesi proteica poiché l'approccio di austerità energetica può portare ad un potenziale trattamento per le malattie neurodegenerative legate ai mitocondri", afferma Gage. E' però necessario altro lavoro per determinare se gli esiti della rapamicina sono validi anche in modelli animali di Sindrome di Leigh e di altre malattie neurodegenerative, e per accertare esattamente come la rapamicina altera il metabolismo delle cellule.
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Hanno collaborato allo studio Mingji Jin, Youngsung Kim, Weiwei Fan, Cedric Bardy, Travis Berggren e Ronald M. Evans, tutti del Salk Institute. Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati finanziati dai National Institutes of Health, dall'Howard Hughes Medical Institute, dalla Calouste Gulbenkian Foundation, dal California Institute for Regenerative Medicine, e dall'Helmsley Center for Genomic Medicine.
Fonte: Salk Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Xinde Zheng, Leah Boyer, Mingji Jin, Yongsung Kim, Weiwei Fan, Cedric Bardy, Travis Berggren, Ronald M Evans, Fred H Gage, Tony Hunter. Alleviation of neuronal energy deficiency by mTOR inhibition as a treatment for mitochondria-related neurodegeneration. eLife, 2016; 5 DOI: 10.7554/eLife.13378
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