Ricerche

Michael Zeineh è l'autore principale di uno studio che descrive la scoperta di cellule che contengono ferro nel cervello post-mortem di persone con Alzheimer. (Foto: Norbert von der Groeben)Esaminando il tessuto postmortem dal cervello di persone con Alzheimer, ricercatori della Stanford University hanno identificato quelle che sembrano essere microglia (cellule-spazzino specializzate, che a volte diventano infiammatorie) contenenti ferro in una particolare parte dell'ippocampo, una struttura chiave del cervello la cui integrità è fondamentale per la formazione della memoria.

Al contrario, nel tessuto cerebrale post-mortem di persone che NON avevano avuto una diagnosi di Alzheimer, non erano presenti né i depositi di ferro, né le cellule-spazzino che li inghiottono, in quella area del cervello.

I risultati, riferiti dettagliatamente in uno studio ora disponibile on-line in Neurobiology of Aging, suggeriscono che un giorno si potrebbe usare la scansione con risonanza magnetica ad alto campo (in particolare una versione avanzata denominata 7T MRI, che usa un potente magnete 7-​​Tesla) per diagnosticare e monitorare i pazienti di Alzheimer prima di quanto sia attualmente possibile.

La scoperta aggiunge anche un nuovo sospetto alla successione di eventi dell'Alzheimer. Un'ipotesi in giro da tempo ritiene che la caratteristica più nota dell'Alzheimer (le placche amiloidi) sia la causa principale del disturbo. Queste placche sono aggregazioni extracellulari di una piccola proteina chiamata amiloide-beta che sono prominenti nel cervello dei pazienti, nonché nei topi modello della malattia. L'altro giocatore chiave più citato è la tau, un'altra proteina associata all'Alzheimer che si aggrega in modo anomalo in grovigli filiformi all'interno delle cellule nervose.

Ma la sorpresa di questa ricerca è che nell'area del cervello di interesse non c'era alcuna sovrapposizione coerente tra le microglia cariche di ferro e le placche amiloidi e i grovigli tau.

"Le microglia sono cellule immunitarie del cervello", ha detto Michael Zeineh MD/PhD, assistente professore di neuroradiologia e autore principale dello studio. "Nello stato di riposo, sono come agenti di polizia nel negozio di ciambelle, sedute e rilassate, le pistole nella fondina, pur mantenendo gli occhi aperti mentre sgranocchiano placidamente detriti cellulari o sostanze randagie che possono attraversare la loro strada. Se se incontrano qualcosa di sospetto, però, entrano in azione. Le microglia attive ​​sono come poliziotti che hanno le pistole fuori e sparano".

Microglia infiammate

Il grosso delle microglia trovate dallo studio associate al ferro era in uno stato infiammatorio attivo. Si ritiene sempre più che l'Alzheimer coinvolga l'infiammazione del cervello, e dei gruppi guidati da ricercatori della Stanford, come i neurologi Katrin Andreasson MD, e Tony Wyss-Coray PhD, e il neurobiologo Ben Barres MD/PhD, hanno già puntato il dito sulle microglia come potenziali sospetti nella patologia infiammatoria iniziale della malattia.

Questo studio aggiunge la nuova scoperta che microglia infiammate, con ferro, sono presenti nell'ippocampo di Alzheimer e sono osservabili con risonanza magnetica 7T, che potrebbe far progredire la comprensione da parte della comunità scientifica della malattia.

I ricercatori hanno osservato che questo era uno studio preliminare eseguito su un piccolo numero di campioni di cervello umano, che sono generalmente difficili da ottenere. In questo caso, i campioni sono stati forniti dall'autore senior dello studio Brian Rutt PhD, professore di radiologia.

"Alcuni studi di imaging, usando topi modelli di Alzheimer, avevano rivelato la presenza nel cervello di questi topi di piccoli e misteriosi puntini neri, che potrebbero segnalare la presenza di ferro, un elemento che si presenta scuro alla risonanza magnetica e, in certe forme chimiche, può essere altamente reattivo e induttore di infiammazione", ha detto Rutt. Questi studi su topi avevano sollevato la possibilità che questo ferro potrebbe essere strettamente associato alle placche amiloidi.

Rutt ha collaborato con Zeineh per esaminare i campioni del cervello umano per trovare le particelle di ferro. "Volevamo vedere se c'era un'associazione tra ferro e placche di Alzheimer negli esseri umani", ha detto Rutt.

In una serie di passaggi che combinano MRI 7T, analisi computazionale e accuratissime tecniche di colorazione di laboratorio, gli scienziati hanno sondato fettine di tessuto prelevate da diversi punti del cervello di ciascuno dei cinque campioni di Alzheimer e dei cinque di controllo. "Non eravamo sicuri dove guardare", ha detto Rutt.

Queste fettine sono state digitalizzate tramite MRI 7T, che può fornire una risoluzione dello spessore di un capello in tre dimensioni. Nelle immagini di quattro dei cinque cervelli di Alzheimer - ma in nessuno dei cervelli di controllo - i ricercatori hanno osservato puntini neri nel subiculum, un componente dell'ippocampo. L'ippocampo è noto per subire alcune delle prime e più gravi devastazioni dell'Alzheimer.

Gli scienziati di Stanford hanno poi accuratamente sezionato le fettine di tessuto in diverse centinaia di sezioni ultrasottili; hanno incubato le sezioni con coloranti che individuano la posizione di ferro, delle microglia, delle placche amiloidi e tau; e hanno analizzato i conseguenti modelli di macchia.

Placca amiloide e tau non sono sempre nei pressi del ferro

Ciò che è emerso è stata la prova che il ferro, spesso inghiottito dalle microglia, occupa gli stessi punti nel subiculum del cervello di Alzheimer, dove la MRI 7T aveva trovato i punti neri. Tali microglia erano per lo più in uno stato attivo.

Altrettanto importante è stata la relativa assenza di placche amiloidi in questi punti. "Non abbiamo sempre trovato il ferro associato alle placche, come ci aspettavamo, nonostante i nostri sforzi per farlo", ha detto Rutt. La tau era più spesso nelle vicinanze - ma, ancora una volta, non in modo coerente.

"L'amiloide si trova in tutto il cervello di Alzheimer, e spesso anche nel cervello di persone che sono morte senza lamentare del tutto una perdita di memoria", ha detto Zeineh. "La tau si trova anche in tutto il cervello di Alzheimer. Questo complesso ferro-microglia, al contrario, sembra in realtà concentrato nel subiculum - e, fino ad ora, soltanto nel cervello di malati di Alzheimer".

Zeineh e Rutt hanno detto che non sanno come il ferro entra nel tessuto cerebrale, o perché si accumula lì. Essi ipotizzano che una delle possibilità risiede nelle micro-lesioni dei piccoli vasi sanguigni cerebrali.

I ricercatori hanno avvertito che i coloranti usati nello studio non sarebbero stati in grado di evidenziare i gruppi solubili di amiloide-beta, sempre più considerati la forma tossica della proteina, in contrasto con le placche aggregate. L'amiloide solubile potrebbe comunque avere un ruolo importante, anche se tutt'ora poco compreso, hanno detto.

Zeineh, Rutt e Hannes Vogel MD, professore di patologia e co-autore dello studio, hanno intenzione di esplorare più in profondità questi risultati in collaborazione con Edward Plowey MD/PhD, assistente professore di patologia. Hanno intenzione di esaminare aree più ampie del cervello e colorare altri tipi di cellule all'interno di un maggior numero di campioni cerebrali post-mortem.

Essi hanno previsto inoltre di dare la caccia alle microglia piene di ferro nel cervello di pazienti viventi durante le prime fasi della neurodegenerazione e della perdita di memoria che precedono l'insorgenza della malattia. Il loro obiettivo finale è tradurre questi risultati di imaging in strumenti clinici per aiutare nella lotta contro la demenza.

Lo studio è stato condotto in collaborazione con ricercatori di Canada e Germania. E' stato finanziato dalla Radiological Society of North America e dalla General Electric Healthcare.