Sezione di retina di un topo sano, dove si vede la colorazione TDP-43 (verde), quella Ran (rosso), e i nuclei (blu).I ricercatori dei Gladstone Institutes e dell'Università di California di San Francisco hanno dimostrato che una perdita di cellule nella retina è uno dei primi segni di demenza frontotemporale (FTD) nelle persone che hanno il rischio genetico per il disturbo, anche prima che si evidenzino eventuali cambiamenti nel loro comportamento.

Nello studio pubblicato ieri nel Journal of Experimental Medicine, i ricercatori, guidati da Gan Li, PhD, ricercatore dei Gladstone e Ari Green, MD, professore associato di neurologia alla UCSF, hanno esaminato un gruppo di individui che avevano una certa mutazione genetica nota per provocare la FTD.

Essi hanno scoperto che, prima che si presenti un qualsiasi sintomo cognitivo della demenza, questi individui mostrano un assottigliamento significativo della retina, rispetto alle persone che non hanno la mutazione del gene.

"Questa scoperta suggerisce che la retina è una specie di «finestra sul cervello»", ha detto il dottor Gan. "La degenerazione retinica era rilevabile nei portatori della mutazione prima della comparsa dei sintomi cognitivi, confermando che l'assottigliamento della retina è uno dei primi segni osservabili di FTD familiare. Ciò significa che l'assottigliamento retinico potrebbe essere un risultato facilmente misurabile negli studi clinici".

Anche se si trova nell'occhio, la retina è costituita da neuroni con collegamenti diretti al cervello. Ciò significa che lo studio della retina è uno dei modi più facili e più accessibili per esaminare e monitorare i cambiamenti nei neuroni.

L'autore principale Michael Ward, MD, PhD, borsista postdottorato ai Gladstone e assistente professore di neurologia all'UCSF, spiega che "la retina può essere un modello per studiare lo sviluppo della FTD nei neuroni. Se seguiamo questi pazienti nel tempo, potremmo correlare un calo dello spessore retinico con la progressione della malattia. Inoltre, potremmo monitorare l'efficacia di un trattamento attraverso una semplice visita oculistica".

I ricercatori hanno scoperto anche nuovi meccanismi con cui avviene la morte cellulare nella FTD. Come con la maggior parte dei disturbi neurologici complessi, ci sono diversi cambiamenti nel cervello che contribuiscono allo sviluppo della FTD. Nella forma ereditaria esaminata in questo studio, questo include una carenza di proteina progranulina, che è legata all'errata dislocazione di un'altra proteina cruciale (la TDP-43) dal nucleo della cellula verso il citoplasma.

Tuttavia, il rapporto tra neurodegenerazione, progranulina, e TDP-43 era finora poco chiaro. Negli studi di follow-up con topi modello genetico di FTD, gli scienziati sono riusciti ad indagare questa connessione per la prima volta nei neuroni dalla retina. Essi hanno identificato una mancanza di TDP-43 dai nuclei delle cellule prima dell'insorgenza di eventuali sintomi di neurodegenerazione, a significare che questa perdita può essere una causa diretta della morte cellulare associata alla FTD. I livelli di TDP-43 hanno dimostrato di essere regolati da una terza proteina cellulare chiamata Ran. Aumentando l'espressione della Ran, i ricercatori hanno alzato i livelli di TDP-43 nel nucleo dei neuroni carenti di progranulina e ne hanno evitato la morte.

"Con questi risultati", ha detto il dottor Gan, "noi ora non solo sappiamo che l'assottigliamento della retina può essere un marcatore pre-sintomatico della demenza, ma abbiamo anche capito i meccanismi alla base della demenza frontotemporale che potrebbero portarci a nuovi bersagli terapeutici".

Questa ricerca è stata condotta in collaborazione con gli scienziati della University of Alabama di Birmingham, e dell'Università del Texas Southwestern. E' stata finanziata dal Consortium for Frontotemporal Dementia Research, da Bluefield Project to Cure FTD, dai National Institutes of Health, dal UCSF Resource Allocation Program, dal UCSF Alzheimer’s Disease Research Center, dalla Chartrand Foundation e da: Clinical & Science Translational Institute, Howard Hughes Medical Institute, Alzheimer’s Association, Welch Foundation, and Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.

Fonte:  Gladstone Institutes  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Michael E. Ward, Alice Taubes, Robert Chen, Bruce L. Miller, Chantelle F. Sephton, Jeffrey M. Gelfand, Sakura Minami, John Boscardin, Lauren Herl Martens, William W. Seeley, Gang Yu, Joachim Herz, Anthony J. Filiano, Andrew E. Arrant, Erik D. Roberson, Timothy W. Kraft, Robert V. Farese Jr., Ari Green, and Li Gan. Early retinal neurodegeneration and impaired Ran-mediated nuclear import of TDP-43 in progranulin-deficient FTLD. Journal of Experimental Medicine, August 2014 DOI: 10.1084/jem.20140214

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