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L'attacco non è sempre la migliore difesa: aiutare il sistema immunitario

L'attacco non è sempre la migliore difesa: aiutare il sistema immunitarioIl sistema immunitario è come la forza di polizia per il nostro corpo: neutralizza le intrusioni di agenti patogeni, smantella il tessuto danneggiato e potenzia la guarigione delle ferite.


In questa forma di «autodifesa», le reazioni infiammatorie hanno un ruolo decisivo. Ma a volte il meccanismo di difesa del corpo va fuori controllo e colpisce le cellule o i tessuti.


"Allora possono insorgere reazioni eccessive e malattie insieme ad esse", dice il Prof. Dr. Oliver Werz della Friedrich Schiller University di Jena. Come esempi cita l'asma, i reumatismi, l'arteriosclerosi e il cancro: "Per molte di queste malattie ci sono solo poche terapie efficaci senza effetti collaterali gravi".


Ma il team di ricercatori che lavorano insieme con il farmacista di Jena ha sviluppato tre principi attivi che possono essere in grado di migliorare in futuro la guarigione delle malattie infiammatorie. Gli scienziati presentano i potenziali agenti terapeutici nelle riviste scientifiche (vedi riferimenti sotto). Gli agenti sono in grado di sopprimere un enzima chiave nella cascata di infiammazione propria del corpo.

"L'enzima 5-LOX ha un ruolo fondamentale nella sintesi dei cosiddetti leucotrieni, che sono parte di numerosi processi immunologici e infiammatori", spiega il Prof. Werz. Quindi, lo sforzo per impedire la sintesi di leucotrieni è da lungo tempo l'obiettivo della ricerca internazionale per la terapia infiammatoria. "Migliaia di pubblicazioni in materia sono apparse negli ultimi 30 anni", dice Werz. Ma a parte una sola eccezione, nessuno di questi sforzi è arrivato alla fase di approvazione del farmaco. O l'efficacia delle sostanze era scarsa o erano accompagnate da effetti collaterali indesiderati.


Dov'è vulnerabile l'enzima chiave 5-LOX

La ragione di tutto questo, secondo il farmacista di Jena è una comprensione insufficiente della regolazione cellulare della biosintesi dei leucotrieni e la mancanza di conoscenza dei meccanismi molecolari delle molecole agente e bersaglio. "Invece di testare una serie di sostanze per vedere se una di loro può mostrare una qualsiasi attività, abbiamo dato uno sguardo da vicino al 5-LOX e abbiamo cercato di trovare esattamente dove questo enzima è vulnerabile e quali agenti, che possono interagire con la molecola bersaglio, dovrebbero essere simili"; questo l'approccio descritto da Werz.


In questo modo, gli scienziati dell'Università di Jena, insieme a partner provenienti da Austria, Italia, Turchia e Grecia, sono riusciti ad identificare tre agenti possibili.

  1. Per esempio un benzochinone ha dimostrato di essere un efficace inibitore del 5-LOX. Questa è una sostanza che deriva dal prodotto naturale embelin della pianta "Falso pepe nero" (ribes Embelia). I farmacisti sono riusciti a dimostrare che questa sostanza si adatta esattamente al centro attivo dell'enzima e di conseguenza blocca la sua funzione. "Questo si verifica specificamente solo con il 5-LOX", dice Werz, sottolineando che il benzochinone non ha praticamente effetti collaterali.

  2. Una sostanza correlata del colorante naturale Indirubin rosso-viola, chiamata 6-BIO, ha dimostrato di essere altrettanto promettente. Per questa sostanza, i ricercatori di Jena sono in grado di chiarire il meccanismo d'azione in questo modo: il 6-BIO inibisce l'enzima 5-LOX bloccando i siti recettoriali alle altre molecole che sono necessarie per farlo funzionare correttamente. "Inoltre il 6-BIO interviene anche con la sintesi di ulteriori fattori infiammatori, le citochine, che comportano effetti sinergici aggiuntivi". Questo è il motivo per cui il 6-BIO potrebbe ad esempio essere di interesse per la terapia dell'Alzheimer, dove anche le citochine hanno un ruolo.

  3. Il terzo agente attivo possibile dal laboratorio dell'Università di Jena non inibisce il 5-LOX stesso, ma disattiva una proteina-aiutante, di cui l'enzima ha bisogno per la sua efficacia all'interno della cellula. I ricercatori hanno identificato questo agente attivo, un benzimidazolo abbreviato in BRP-7, con la selezione virtuale in una libreria costituita da quasi tre milioni di sostanze.

 

"Dal nostro punto di vista tutte e tre le sostanze candidate sono molto adatte per un ulteriore sviluppo come farmaci",riassume il Prof. Werz . Tuttavia, per questo, è necessario il sostegno dell'industria farmaceutica.

 

 

 

 

 


FonteFriedrich Schiller University Jena  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  1. A M Schaible, R Filosa, V Temml, V Krauth, M Matteis, A Peduto, F Bruno, S Luderer, F Roviezzo, A Di Mola, M de Rosa, B D'Agostino, C Weinigel, D Barz, A Koeberle, C Pergola, D Schuster, O Werz. Elucidation of the molecular mechanism and the efficacyin vivoof a novel 1,4-benzoquinone that inhibits 5-lipoxygenase. British Journal of Pharmacology, 2014; 171 (9): 2399 DOI: 10.1111/bph.12592
  2. Carlo Pergola, Nicolas Gaboriaud-Kolar, Nadine Jestädt, Stefanie König, Marina Kritsanida, Anja M. Schaible, Haokun Li, Ulrike Garscha, Christina Weinigel, Dagmar Barz, Kai F. Albring, Otmar Huber, Alexios L. Skaltsounis, Oliver Werz. Indirubin Core Structure of Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors as Novel Chemotype for Intervention with 5-Lipoxygenase. Journal of Medicinal Chemistry, 2014; 57 (9): 3715 DOI: 10.1021/jm401740w
  3. C Pergola, J Gerstmeier, B Mönch, B Çalışkan, S Luderer, C Weinigel, D Barz, J Maczewsky, S Pace, A Rossi, L Sautebin, E Banoglu, O Werz. The novel benzimidazole derivative BRP-7 inhibits leukotriene biosynthesisin vitroandin vivoby targeting 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP). British Journal of Pharmacology, 2014; 171 (12): 3051 DOI: 10.1111/bph.12625


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