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Come la Tau trancia gli assoni, i «binari» dove corrono i segnali dei neuroni

Come la Tau trancia gli assoni, i «binari» dove corrono i segnali dei neuroniLa proteina tau si comporta come una «traversina intersecante» per i microtubuli simili a «binari» che corrono per tutta la lunghezza dell'assone.Anche la forma più lieve di una lesione traumatica cerebrale, meglio conosciuta come commozione cerebrale, può generare danni permanenti e irreparabili.


Ora, un team interdisciplinare di ricercatori dell'Università della Pennsylvania sta usando modelli matematici per capire meglio i meccanismi in gioco in questo tipo di lesioni, con un occhio alla protezione del cervello dalle sue conseguenze a lungo termine.


Le loro scoperte recenti, pubblicate nel Biophysical Journal, gettano nuova luce sulle proprietà meccaniche di una proteina fondamentale del cervello e sul suo ruolo nella elasticità degli assoni, la lunga parte tipo dei binari, delle cellule cerebrali. Questa proteina, nota come tau, aiuta a spiegare l'apparente contraddizione che presenta questa elasticità: se gli assoni sono così elastici, perché si rompono sotto lo sforzo di una lesione traumatica cerebrale?


Le stesse proprietà elastiche della tau rivelano perché degli impatti rapidi infliggano danni permanenti alle strutture all'interno degli assoni, quando, applicando la stessa forza più lentamente, sono indotti ad allungarsi in modo sicuro. Questa comprensione può essere usata per generare modelli computerizzati del cervello più realistici e potenzialmente può essere applicato ad altre malattie correlate alla tau, come l'Alzheimer.


Il team è composto da Vivek Shenoy, professore di scienza dei materiali e ingegneria nella Scuola di Ingegneria e Scienze Applicate, Hossein Ahmadzadeh, membro del laboratorio di Shenoy, e Douglas Smith, professore di neurochirurgia alla Perelman School of Medicine della Penn e direttore del Penn Center for Brain Injury and Repair. "Una delle cose principali che si vedono nel cervello dei pazienti che sono morti a causa di un trauma cranico è il rigonfiamento lungo gli assoni", ha detto Shenoy. "Dentro gli assoni ci sono i microtubuli, che agiscono come binari per il trasporto di merci molecolari lungo l'assone. Quando si rompono, c'è un'interruzione nel flusso di questo carico, che inizia ad accumularsi, motivo per cui nascono questi rigonfiamenti".


Smith aveva precedentemente studiato le proprietà meccaniche degli assoni nel suo complesso. Modellando gli assoni in coltura in tratti paralleli, Smith ed i suoi colleghi sono riusciti ad applicare una tensione agli assoni, con diverse forze e velocità e a misurare la risposta. "Abbiamo visto che con tassi lenti di carico, gli assoni possono allungarsi fino ad almeno il 100 per cento senza segni di danni", ha detto Smith. "Ma a tassi più veloci, gli assoni iniziano a mostrare gli stessi rigonfiamenti che si vedono nei pazienti con trauma cranico. Questo processo si verifica anche con tensioni relativamente brevi a velocità elevate. Quindi il tasso al quale viene applicata la tensione è il componente importante, come quello che accade durante i rapidi movimenti del cervello e lo stiramento degli assoni a causa dell'impatto della testa per una caduta, un attacco o un incidente automobilistico".


Questa osservazione ancora non spiega ai ricercatori perché i microtubuli, la parte più rigida dell'assone, sono le parti che si rompono. Per risolvere questo enigma, i ricercatori hanno dovuto scavare ancora più a fondo nella struttura. I microtubuli sono impacchettati insieme strettamente all'interno degli assoni, un po' come un fascio di cannucce. A legare insieme le singole cannucce è la proteina tau. Altri modelli biofisici avevano in precedenza valutato la geometria e le proprietà elastiche dell'assone durante una lesione da tensione, basandosi sul lavoro di Smith, ma non avevano buoni dati per rappresentare il ruolo della tau nel comportamento globale del sistema, quando è caricato da stress con tempi diversi. "È necessario conoscere le proprietà elastiche della tau", ha detto Shenoy, "perché quando si caricano i microtubuli con lo stress, si carica pure la tau. Il modo in cui queste due parti distribuiscono la tensione tra di esse avrà l'impatto maggiore sul sistema nel suo complesso".


Shenoy ed i suoi colleghi aveva un'idea delle proprietà elastiche della tau, ma non avevano i numeri reali fino a quando un esperimento del 2011 di un team svizzero e tedesco di ricerca non ha materialmente teso dei tratti di tau pizzicandola con la punta di un microscopio a forza atomica. "Questo esperimento ha dimostrato che la tau è viscoelastica", ha detto Shenoy. "Quando gli si aggiunge tensione lentamente, si estende molto. Ma se la si aggiunge rapidamente, come in caso di urto, si rompe".


Questo comportamento dipende dal fatto che i fili della proteina tau sono arrotolati e legati tra loro stessi in luoghi diversi. Tirati lentamente, questi legami possono annullarsi, allungando il filo senza romperlo. "Il danno della lesione cerebrale traumatica avviene quando i microtubuli si allungano ma la tau non lo fa, in quanto non può allungarsi così tanto", ha detto Shenoy. "Se c'è una situazione in cui la tau non si allunga, come ad esempio nei tassi veloci di deformazione, allora tutto lo sforzo si trasferisce ai microtubuli e ne causano la rottura".


Con un modello globale del sistema tau-microtubuli, i ricercatori sono stati in grado di ridurre l'esito di una rapida sollecitazione da carico, a delle equazioni con una manciata solo di variabili. Questa comprensione matematica ha permesso ai ricercatori di produrre un diagramma di fase che mostra la linea di demarcazione tra i tassi di deformazione che lasciano danni permanenti, in confronto al carico sicuro e reversibile e allo scarico dello stress. "Prevedere che tipo di impatto causerà questi tassi di deformazione è ancora un problema complicato", ha detto Shenoy. "Potrei essere in grado di misurare la forza di impatto quando colpisce la testa di qualcuno, ma quella forza deve poi arrivare agli assoni, e questo dipende da molte cose diverse. C'è bisogno di un modello multiscala, ed il nostro lavoro sarà utile per quei modelli su una scala più piccola".


Conoscere i parametri che portano a danni irreversibili potrebbe portare nel lungo termine ad una migliore comprensione delle lesioni e delle malattie del cervello ed a nuove misure preventive. Potrebbe anche essere possibile progettare farmaci che alterano la stabilità dei microtubuli e l'elasticità degli assoni nelle lesioni cerebrali traumatiche; il gruppo di Smith ha dimostrato che il trattamento con il farmaco taxolo, che stabilizza i microtubuli, riduce la portata dei gonfiori e la degenerazione degli assoni dopo l'infortunio da tensione.


"Curiosamente, può non essere un caso che la tau sia anche la stessa proteina che forma i grovigli neurofibrillari, una delle patologie cerebrali tipiche dell'encefalopatia traumatica cronica, che è legata ad una storia di traumi e a maggiori livelli di trauma cranico", ha detto Smith. "Scoprire il ruolo della tau al momento del trauma potrebbe farci capire come è coinvolto nei processi degenerativi a lungo termine".


La ricerca è stata finanziata dalla National Science Foundation, dai National Institutes of Health e dal Dipartimento della Difesa.

 

 

 

 

 


FonteUniversity of Pennsylvania(> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Hossein Ahmadzadeh, Douglas H. Smith, Vivek B. Shenoy. Viscoelasticity of Tau Proteins Leads to Strain Rate-Dependent Breaking of Microtubules during Axonal Stretch Injury: Predictions from a Mathematical Model. Biophysical Journal, 2014; 106 (5): 1123 DOI: 10.1016/j.bpj.2014.01.024

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