Ricerche

L'Alzheimer (AD) è una malattia terminale che causa demenza e deterioramento neurologico progressivo, e la sua prevalenza aumenta drasticamente con l'avanzare dell'età.

Nel 2012 era la sesta causa di morte negli Stati Uniti, e il crescente tasso di mortalità è destinato ad aumentare con l'invecchiamento della popolazione. I Centers for Disease Control riferiscono che il costo associato all'assistenza sanitaria è stato di 200 miliardi di dollari nel 2012 e si prevede che crescerà a 1.100 miliardi entro il 2050.

Non esiste una cura: i farmaci disponibili possono alleviare alcuni sintomi e rallentare la progressione, ma nessuno punta i meccanismi molecolari, ancora poco chiari, alla base della malattia.

Il 6 Maggio 2013, il Gruppo di Discussione sulle Disfunzioni Cerebrali dell'Accademia e l'Alzheimer's Drug Discovery Foundation, hanno presentato "Tradurre Prodotti Naturali in Farmaci per l'Alzheimer e le Malattie Neurodegenerative", un simposio che ha esplorato gli sforzi per ricavare farmaci da prodotti naturali, mettendo in evidenza i casi di studio di composti in diverse fasi di sviluppo per il trattamento di AD e neurodegenerazione.

• Howard Fillit dell'Alzheimer's Drug Discovery Foundation ha iniziato i lavori descrivendo l'impatto dell'Alzheimer sulla salute pubblica, chiamando la malattia un'epidemia. Egli ha anche descritto le opportunità per lo sviluppo di farmaci da prodotti naturali. Nonostante una tendenza all'uso di librerie chimiche sintetiche per la scoperta di nuovi farmaci, negli ultimi dieci anni più di un terzo di tutti i farmaci approvati con un nuovo meccanismo di azione molecolare sono venuti da prodotti naturali.
  
  
• David J. Newman del National Cancer Institute, Grant J. Carr dell'AMRI, e Frank E. Koehn della Pfizer hanno passato in rassegna i vantaggi e le sfide dello sviluppo di farmaci da prodotti naturali. Koehn ha iniziato definendo prodotti naturali come "piccole molecole prodotte da organismi attraverso metabolismo secondario a fini biologici". Questa definizione sottolinea il vantaggio cruciale di utilizzare prodotti naturali come punto di partenza per la scoperta di farmaci: la selezione naturale ha ottimizzato in molti di loro la capacità di legarsi a specifici obiettivi, creando una polarizzazione verso composti biologicamente rilevanti che è assente nelle librerie sintetiche. Almeno la metà di tutti i farmaci sono derivati ​​da prodotti naturali, suggerendo che sono una ricca fonte per la ricerca di medicinali.
  Anche se i prodotti naturali possono essere guide utili per i nuovi farmaci, la ricerca e la raccolta di materiale sufficiente da testare può essere una sfida. Questo processo può essere costoso e casuale, coinvolgendo qualsiasi cosa dall'immersione sotto il ghiaccio antartico alle avventure in una palude di mangrovie. A differenza di una libreria chimica sintetica ordinata, il punto di partenza è un estratto: un mix di componenti sconosciuti. Se questo estratto ha una qualsiasi attività terapeutica, i composti attivi devono essere purificati.
  Come hanno evidenziato il moderatore e le sessioni di domanda/risposta, queste sfide rendono la selezione del prodotto naturale un buon candidato per collaborazioni pre-competitive che spalmano il costo tra le diverse aziende farmaceutiche interessate. Un'altra sfida è che i composti possono avere strutture complesse difficili da sintetizzare tradizionalmente, ma sia Carr che Koehn hanno dimostrato come la biosintesi microbica può essere ottimizzata per superare questo problema.
  La causa di AD nella maggior parte dei pazienti non è nota. Ciò che è chiaro è che parti del cervello diventano affollate di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, e la comunicazione sinaptica basata sul neurotrasmettitore acetilcolina è carente. In una minoranza di casi la malattia è ereditaria, e questi pazienti hanno mutazioni nei costituenti proteici delle ​​placche (amiloide-β, Aβ) o grovigli (tau iperfosforilata), o nelle vie che elaborano tali componenti. Introdurre queste mutazioni nei topi porta a sintomi che assomigliano all'AD degli esseri umani, rendendo questi animali preziosi modelli della malattia. Quando Aβ e tau iperfosforilata si accumulano in placche e grovigli, il cervello degenera; si sospetta che questa correlazione sia causale. La ricerca è per i composti che impediscono o restringono placche e grovigli o ne contrastano gli effetti.
  
  
• Bonnie M. Davis della Synaptec ha iniziato la presentazione del suo caso di studio, rivedendo il suo lavoro di diffusione della galantamina (un composto dalla pianta bucaneve Galanthus nivalis) come trattamento per AD lieve/moderato. La galantamina agisce in due modi: inibisce l'enzima che degrada l'acetilcolina e promuove risposte di specifici neuroni al neurotrasmettitore, legandosi ai recettori della membrana. Questo legame rende più efficace la ridotta quantità di acetilcolina nel cervello dei pazienti di AD, alleviando alcuni dei sintomi della malattia e riducendo la mortalità.
  
  
• Le strategie che puntano alla tau tentano di ridurre il numero di grovigli neurofibrillari, che contengono tau iperfosforilata, o compensare quello che fa la tau normalmente, ma che non può fare quando è intrappolata in quei grovigli. Chad Dickey della University of South Florida ha presentato le prove che il myricanol, un composto presente negli estratti di pimento (dalla pianta Myrica cerifera), può ridurre il livello di tau nelle cellule. La speranza è che questo lavoro possa costituire un punto di partenza per sviluppare (con ulteriori modifiche chimiche) farmaci che colpiscono solo le forme aberranti della proteina che sono presenti nei grovigli neurofibrillari.
  
  
• Gabriela Chiosis del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ha descritto un'altra strategia. Piuttosto che mirare direttamente alla tau iperfosforilata, lei sta cercando di migliorare le funzioni cellulari "di manutenzione domestica" che possono eliminare i grovigli neurofibrillari nei neuroni. Il Geldanamycin, presente nel batterio Streptomyces hygroscopicus, inibisce una proteina chiamata Hsp90. Questa proteina disattiva un programma cellulare che può cancellare grovigli e sembra stabilizzare la tau iperfosforilata; inibendo l'Hsp90 con geldanamycin si aumenta la rimozione dei grovigli e si destabilizza la forma aberrante di tau. Ma la geldanamycin non sarà mai un farmaco: è scarsamente solubile, tossica, e non permeabile al cervello. La Chiosis ha sviluppato nuovi composti che inibiscono l'Hsp90 ma evitano questi problemi. Gli esperimenti in un modello di topo di AD mostrano risultati promettenti: buona permeabilità cerebrale, nessuna tossicità, meno tau iperfosforilata e migliore memoria.
  
  
• Kurt R. Brunden dell'Università della Pennsylvania ha presentato un modello alternativo di sviluppo farmaci. Di solito, la tau si lega ai microtubuli per stabilizzarli, ma quando la tau è iperfosforilata (come nell'AD) diminuisce. In condizioni normali, i microtubuli formano delle strutture tipo rotaia all'interno dei neuroni, che servono da condotte per il trasporto di sostanze su e giù per la lunghezza degli assoni. Quando i microtubuli perdono la tau si rompono, rendendo impossibile il trasporto efficiente nei neuroni e causando la degenerazione degli assoni. L'approccio di Brunden è di utilizzare farmaci che stabilizzano i microtubuli, mantenendo il sistema di trasporto del neurone funzionante. Questo effetto ce l'ha l'Epotilone D (EPOD), un composto originariamente identificato nel batterio del suolo Sorangium cellulolus. Esso può raggiungere il cervello, rendendolo un buon candidato farmaco. L'EPOD è efficace sia per la prevenzione che per il ripristino della degenerazione assonale e del decadimento cognitivo in modelli di topo di AD ed è ora in studi clinici di fase Ib.
  
  
• Salvatore Oddo dell' Health Science Center dell'Università del Texas di San Antonio ha spostato l'attenzione della riunione dalla tau all'Aβ, approfondendo gli effetti dell'inibizione di una proteina di segnalazione chiamata "bersaglio della rapamicina nei mammiferi" (mTOR). Quando è attiva la mTOR può indurre la crescita cellulare e inibire l'autofagia (un processo mediante il quale le cellule degradano dei componenti interni). In un modello di topo della malattia, l'accumulo di Aβ porta ad un aumento dell'attività della mTOR. La rapamicina, un composto scoperto originariamente nei batteri del suolo Streptomyces hygroscopicus, raccolti sull'Isola di Pasqua, inibisce la mTOR. Dopo la somministrazione di rapamicina, un modello di topo di AD ha avuto meno placche amiloidi e tau iperfosforilata nel cervello, come pure un miglioramento dell'attività motoria e una migliore capacità di apprendere e ricordare i compiti. Ciò suggerisce che una maggiore attività della mTOR porta ad alcuni sintomi di AD, rendendo questa proteina un potenziale bersaglio di farmaci. La rapamicina è un farmaco immunosoppressore approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA), ma può avere gravi effetti collaterali. Tuttavia, è possibile che con un programma intermittente questi effetti collaterali possano essere minimizzati, rendendo la rapamicina un potenziale farmaco per l'AD.
  
  
• Jerold Chun dallo Scripps Research Institute ha spostato la discussione sulla sclerosi multipla, una malattia neurodegenerativa autoimmune. Chun ha riferito la storia riuscita del fingolimod, un lipide derivato da metaboliti fungini, approvato dalla FDA nel 2012 come il primo trattamento orale per le forme recidivanti di SM. Anche se si pensava originariamente che il farmaco agisse esclusivamente attraverso un recettore sulle cellule del sistema immunitario, sembra che abbia anche effetti diretti sul cervello, riducendo l'atrofia nei pazienti affetti da SM. Rimane una questione aperta se farmaci simili abbiano un potenziale terapeutico per l'AD.
  
  
• La giornata si è conclusa con l'intervento di Giulio M. Pasinetti della Mount Sinai School of Medicine. Pasinetti ha analizzato i potenziali effetti benefici dei composti polifenolici presenti nel vino rosso. In modelli di topo di AD, il consumo di moderate quantità di vino o di un estratto polifenolico monomerico dal vino potenzia l'apprendimento e riduce l'Aβ. Di recente il suo laboratorio si è concentrato sulla 3'-O-metil-epicatechina-5-O-β-glucuronide, che aumenta la neurotrasmissione e la plasticità sinaptica in fettine di cervello di un modello di topo di AD e può essere facilmente assorbita dal cervello. Non si sa ancora se questo sia il composto attivo. In caso affermativo, potrebbe rappresentare una strada per lo sviluppo di farmaci.

L'incontro ha dimostrato il potenziale per lo sviluppo di farmaci per l'Alzheimer derivanti da prodotti naturali. Anche se questi prodotti possono essere difficili da trovare e selezionare per l'attività biologica, la storia suggerisce che preziosi farmaci candidati possono annidarsi in luoghi inaspettati.

Pubblicato da Pablo Ariel in NewYork Academy of Sciences (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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