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Ricerche

Nuove conoscenze sullo smaltimento delle proteine difettose

Struttura della cellulaLe cellule hanno un sistema sofisticato per controllare e smaltire le proteine difettose e ​​superflue e quindi evitare di danneggiare il corpo.

La Dott.ssa Katrin Bagola e il Professore Thomas Sommer del Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) di Berlin-Buch, così come il professor Michael Glickman e il professor Aaron Ciechanover del Technion, l'Università Tecnica di Israele ad Haifa, hanno ora scoperto una nuova funzione di un enzima che è coinvolto in questo processo vitale.


Usando cellule di lievito come organismo modello, i ricercatori hanno dimostrato che un fattore specifico, abbreviato in Cue1, non solo é un recettore e attivatore di una componente dell'apparato di degradazione, ma contribuisce ad assicurare che la proteina difettosa sia contrassegnata con un simbolo molecolare della degradazione.


Le proteine sono macchine molecolari delle cellule di un organismo. Diversi tipi di proteine svolgono molte funzioni diverse: esse trasportano materiali alla loro destinazione, tengono fuori gli agenti patogeni, permettono le reazioni chimiche all'interno della cellula e molto di più. Molte proteine sono prodotte in un organello della cellula, il reticolo endoplasmatico (ER), sono poi piegate e successivamente trasportate alla loro destinazione. Alcune proteine sono richieste solo per scopi specifici e per durata limitata e devono essere degradate una volta che il loro scopo è esaurito. Ma spesso si verificano anche errori durante la produzione e la piegatura. Queste proteine difettose non sono funzionali e possono anche danneggiare l'organismo. Quindi anche loro devono essere degradate.


Le cellule hanno quindi un sofisticato sistema per smaltire proteine difettose e superflue. Nell'ER c'è un processo speciale per la degradazione delle proteine, chiamato degradazione ER-associata (ERAD). Questo sistema contiene un certo numero di enzimi che cooperano per garantire che una proteina difettosa sia contrassegnata con un'etichetta molecolare, la molecola ubiquitina. Questo processo è chiamato ubiquitilazione. Una catena da quattro a sei molecole funge da segnale di degradazione. Una proteina marcata con una tale catena molecolare viene trasportata al proteasoma, il macchinario di eliminazione delle proteine della cellula, dove viene separata nei suoi componenti.


Questo sistema ubiquitina-proteasoma si trova in tutte le cellule eucariotiche, è onnipresente. È uno dei sistemi cellulari più complessi e protegge il corpo da malattie gravi. Le proteine difettose che sfuggono a questo sistema innescano gravi malattie come l'Alzheimer, il Parkinson, l'Huntington, la fibrosi cistica o il diabete. Lo scienziato che ha scoperto questo programma di protezione è il professor Ciechanover. Ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 2004 per questo risultato insieme al professor Avram Hershko (Technion) e al professor Irwin Rose (University of California di Irvine negli USA).


Diversi enzimi devono lavorare in concerto per facilitare il fissaggio di una catena di ubiquitina ad una proteina difettosa. Alcuni di questi enzimi sono ancorati nella membrana dell'ER, altri, come l'enzima Ubc7 nuotano liberamente all'interno della cellula. Un fattore chiamato CUE1, che a sua volta è legato alla membrana, è responsabile di reclutare Ubc7 e di accompagnarlo agli enzimi nella membrana. Per ottenere ciò, esso ha un dominio che si lega specificamente all'Ubc7. Un altro dominio del fattore è il cosiddetto dominio CUE. Il Dr. Bagola e il professor Sommer hanno studiato la sua funzione nelle cellule del lievito insieme ai colleghi prof. Glickman e il professor Ciechanover.

 

Collegamento fatidico

Il dominio CUE è un dominio che lega l'ubiquitina (UBD). Gli UBD si legano a specifici modelli di ubiquitina. Ad esempio, si può riconoscere se una o più molecole di ubiquitina si sono attaccate ad una proteina e come le rispettive molecole di ubiquitina sono collegate tra loro in catene. Lo schema dell'ubiquitina determina quale dominio di ubiquitina si lega a quali proteine ​​e quindi determina il successivo destino della proteina.

 

Impatto diretto sulla formazione della catena molecolare, segnale per la degradazione delle proteine

I ricercatori MDC e Technion, che hanno collaborato a stretto contatto per molti anni, hanno dimostrato che il dominio CUE del fattore CUE1 si lega alle catene di ubiquitina collegate tra loro tramite un blocco specifico di singole molecole di ubiquitina. Queste catene successivamente servono come segnale di degradazione delle proteine. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che il dominio CUE ha anche un impatto diretto sulla lunghezza delle catene di ubiquitina: se il dominio CUE fosse carente o limitato nella sua funzione a causa di una mutazione, le catene di ubiquitina si sviluppano più lentamente e con lunghezza inferiore. A quanto pare, il dominio CUE stabilizza le catene di ubiquitina, consentendo a ulteriori molecole di ubiquitina di attaccarsi più facilmente.


Nelle cellule del lievito, i ricercatori hanno scoperto che il dominio CUE del CUE1 in questo modo influenza in realtà il grado di efficacia del sistema ERAD nel degradare le proteine. I ricercatori sospettano che il dominio CUE sia usato specificamente per lo smaltimento delle proteine legate alla membrana dell'ER. Tuttavia, sembra non ci sia alcuna influenza sulla degradazione di proteine ​​solubili. "I nostri risultati mostrano che un dominio che lega l'ubiquitina può anche regolare la formazione di catene di ubiquitina", scrivono i ricercatori. "Questa funzione era fino ad ora sconosciuta".

 

 

 

 

 


Fonte: Helmholtz Association of German Research Centres, via EurekAlert!, a service of AAAS.

Riferimento: Katrin Bagola, Maximilian von Delbrück, Gunnar Dittmar, Martin Scheffner, Inbal Ziv, Michael H. Glickman, Aaron Ciechanover, Thomas Sommer. Ubiquitin Binding by a CUE Domain Regulates Ubiquitin Chain Formation by ERAD E3 Ligases. Molecular Cell, 2013; 50 (4): 528 DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.005

Pubblicato in Science Daily il 28 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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