Ricerche

Un fattore di rischio genetico per l'Alzheimer innesca una serie di segnali che provoca perdite nei vasi sanguigni del cervello, permettendo di versare sostanze tossiche nel tessuto cerebrale.

I risultati provengono da un'indagine sul perché un gene chiamato ApoE4 rende le persone più inclini a sviluppare l'Alzheimer. Le persone portatori di due copie del gene hanno un rischio circa 8/10 volte maggiore di contrarre l'Alzheimer rispetto a coloro che non lo sono.

Un team di scienziati ha scoperto che l'apoE4 opera attraverso la ciclofilina A, noto protagonista, in negativo, nel sistema cardiovascolare, provocando l'infiammazione nell'aterosclerosi e altre condizioni. Il team ha scoperto che la ciclofilina A apre le porte all'assalto al cervello presente nell'Alzheimer. "Stiamo cominciando a capire molto di più sul modo in cui l'ApoE4 può contribuire all'Alzheimer", dice Robert Bell (foto a sinistra), Ph.D., associato post-dottorato dell'Università di Rochester, primo autore dello studio. "In presenza di apoE4, un aumento di ciclofilina A causa un guasto delle cellule che rivestono i vasi sanguigni nell'Alzheimer, allo stesso modo in cui avviene nella malattia cardiovascolare o nell'aneurisma addominale. Questo stabilisce un nuovo obiettivo vascolare per combattere l'Alzheimer".

Il team ha scoperto che l'ApoE4 rende più probabile che la ciclofilina A si accumuli in grandi quantità nelle cellule che aiutano a mantenere la barriera emato-encefalica, una rete di cellule strettamente legate che rivestono l'interno dei vasi sanguigni nel cervello e regola attentamente a quali sostanze è permesso di entrare e uscire dal tessuto cerebrale.

L'ApoE4 crea una serie di segnali molecolari che indebolisce la barriera, facendo diventare permeabili i vasi sanguigni.

Questo rende più probabile che le sostanze tossiche passino dai vasi al cervello, danneggiando le cellule come i neuroni, e riducono drasticamente il flusso di sangue bloccando i vasi sanguigni.

I medici sanno da tempo che i cambiamenti osservati nel cervello dei pazienti con Alzheimer (morte delle cellule cerebrali cruciali chiamate neuroni) iniziano a svilupparsi anni o addirittura decenni prima della comparsa dei sintomi. I passi descritti in Nature descrivono gli eventi molto prima nel processo della malattia.

La foto a sinistra mostra le proteine distruttive (verde) che rivestono i vasi sanguigni nel tessuto vivo del cervello di topi con il gene umano ApoE4; dopo l'aggiunta di farmaco ciclosporina A, le proteine dannose sono quasi scomparse (a destra)

L'idea che i problemi vascolari siano al cuore dell'Alzheimer è sostenuta da più di due decenni da Berislav Zlokovic, il leader del team di ricerca e neuroscienziato che era in precedenza al Medical Center dell'Università di Rochester e che è ora alla USC. Per 20 anni, Zlokovic ha studiato come il flusso di sangue nel cervello è influenzato nelle persone con la malattia, e come la barriera emato-encefalica permette alle sostanze nutritive di passare nel cervello, e alle sostanze nocive di uscirne.

All'Università di Rochester, Zlokovic ha instaurato una collaborazione con Bradford Berk, cardiologo e amministratore delegato del Centro Medico. Per più di due decenni Berk ha studiato la ciclofilina A, mostrando come essa promuova forze distruttive nei vasi sanguigni e come sia centrale per le forze che contribuiscono alle malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi e l'infarto.

"Come cardiologo, sono stato interessato a comprendere il ruolo della ciclofilina A nei pazienti che soffrono di malattie cardiovascolari", afferma Berk, professore del Cardiovascular Research Institute Aab. "Ora la nostra collaborazione a Rochester ha portato alla scoperta che ha anche un ruolo importante nell'Alzheimer. La scoperta rafforza la ricerca di base; non si sa mai quando le conoscenze acquisite in un settore si rivelernno di fondamentale importanza in un altro". In studi su topi, il gruppo ha scoperto che i topi portatori del gene ApoE4 hanno ciclofilina A cinque volte di più di altri topi, nelle cellule note come periciti, che sono cruciali per mantenere l'integrità della barriera emato-encefalica. I vasi sanguigni muoiono, il sangue non fluisce completamente nel cervello come negli altri topi, e entrano nel tessuto cerebrale altre sostanze nocive come trombina, fibrina, emosiderina.

Quando il gruppo ha bloccato l'azione della ciclofilina A, estromettendone il gene o utilizzando il farmaco ciclosporina A per inibirlo, il danno nei topi si è invertito. Il flusso di sangue ha ripreso la normalità, e la perdita malsana di sostanze tossiche provenienti dai vasi sanguigni nel cervello è stata ridotta dell'80 per cento. Il team ha descritto la catena di eventi coinvolti. In breve:

• Quando è presente l'ApoE4, la ciclofilina A è molto più abbondante
• La ciclofilina A causa un aumento della molecola infiammatoria NF Kappa B
• La NF Kappa B aumenta i livelli di alcuni tipi di molecole note come MMP o metalloproteinasi della matrice, note per danneggiare i vasi sanguigni, riducendo il flusso di sangue

Nell'insieme, il risultato dell'attività è un drastico incremento della quantità di sostanze tossiche nel tessuto cerebrale. E quando viene interrotta la cascata in uno qualsiasi dei vari punti (quando l'ApoE4 non è presente, quando la ciclofilina A è bloccata o spenta, o quandosono inibite la NF Kappa B o le MMPs), la barriera ematoencefalica è ripristinata, il flusso di sangue ritorna normale e le sostanze tossiche non sono disperse nel tessuto cerebrale.

Per molti anni, i ricercatori che studiano l'Alzheimer si sono concentrati in gran parte sulla amiloide beta, una struttura della proteina che si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer. Gli ultimi lavori sottolineano l'importanza di altri approcci, dice Zlokovic, professore aggiunto alla Rochester. Alla USC, Zlokovic è anche vice direttore del Zilkha Neurogenetic Institute, direttore del Centro per la neurodegenerazione e rigenerazione, e professore e presidente del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica."Il nostro studio ha dimostrato il grande danno neuronale derivante da difetti vascolari che non sono collegati alla amiloide beta", dice Zlokovic. "Questo danno risulta da una rottura della barriera ematoencefalica e da una riduzione del flusso sanguigno. La amiloide beta ha sicuramente un ruolo importante nell'Alzheimer", aggiunge. "Ma è molto importante indagare altre strade, forse dove la amiloide beta non ha un ruolo così centrale".

Hanno contribuito allo studio ricercatori della Washington University di St. Louis e del Karolinska Institutet in Svezia; il finanziamento è stato a carico dell'Istituto Nazionale dei Disordini Neurologici e Ictus e del National Institute on Aging.

***********************
Cosa pensi di questo articolo? Ti è stato utile? Hai rilievi, riserve, integrazioni? Conosci casi o ti è successo qualcosa che lo conferma? o lo smentisce? Puoi usare il modulo dei commenti qui sotto per dire la tua opinione. Che è importante e unica.

***********************
Fonte: Materiale della University of Rochester

Riferimento: Robert D. Bell, Ethan A. Winkler, Itender Singh, Abhay P. Sagare, Rashid Deane, Zhenhua Wu, David M. Holtzman, Christer Betsholtz, Annika Armulik, Jan Sallstrom, Bradford C. Berk and Berislav V. Zlokovic. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. Nature 16 May 2012, DOI: 10.1038/nature11087 DOI: 10.1038/nature11087

Pubblicato in Futurity.org il 16 Maggio 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

Copyright: Tutti i diritti di eventuali testi o marchi citati nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non dipende da, nè impegna l'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X. I siti terzi raggiungibili da eventuali links contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari proposti da Google sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.