Ricerche

La malattia di Huntington (MH) è stata finora impossibile da curare, ma la ricerca sta finalmente dando nuove speranze. La MH è una malattia cerebrale progressiva ed ereditaria che colpisce il movimento, la cognizione e le emozioni. I medici spesso diagnosticano la MH quando le persone mostrano chiari problemi di movimento, in genere intorno ai 30-50 anni di età, dopodiché i pazienti vivono circa 15-20 anni.

La prevalenza globale della MH è di circa 5 persone su 100.000. Sebbene non sia così diffusa come il morbo di Alzheimer, la malattia inizia molto prima nella vita, spesso quando le persone sono ancora al lavoro e alle prese con la famiglia. Purtroppo non esiste una cura.Ma un paio di nuovi studi, realizzati dal nostro team e da altri, suggeriscono che la situazione potrebbe essere sul punto di cambiare.

Le cause della MH sono rimaste a lungo un mistero, da quando è stata scoperta nel 19° secolo. Ma nel 1993, i ricercatori hanno scoperto che la MH è causata da espansioni ripetute di tre lettere del DNA (C, A e G) nel gene Huntingtin (HTT), con conseguente produzione di una proteina Huntingtina mutante. Questo gene normalmente ha una sezione che ripete ripetutamente le lettere CAG. Nelle persone sane, la ripetizione è inferiore a 35. La lunghezza delle ripetizioni superiore a 39 causa la MH. Più ripetizioni hai, più precocemente compaiono i sintomi. Oltre alla lunghezza CAG ereditata, questa sequenza tende ad espandersi continuamente in alcune cellule nel corso della vita di una persona, fenomeno noto come espansione somatica.

All’epoca, nel 1993, la scoperta suscitò molta eccitazione. Innanzitutto, è possibile identificare quali parenti in una famiglia con una storia di malattia potrebbero svilupparla. Quelli di noi che lavoravano nelle cliniche per la MH in quel momento erano molto preoccupati per le questioni etiche e di salute mentale che ciò sollevava. C'era un gran bisogno di consulenza, per esempio. Poi si pensava, un po' erroneamente, che la cura sarebbe arrivata molto presto.

Molti studi hanno esaminato persone con espansione del gene MH 15 anni prima dell'esordio e alcuni anche fino a 25 anni prima dell'esordio. Anche prima della comparsa dei problemi di movimento, sono stati riscontrati cambiamenti nella cognizione, nell'umore e nel cervello. In particolare, i cambiamenti del cervello iniziano in una parte chiamata striato, che aiuta a controllare il movimento. Qui, muoiono alcune cellule nervose (chiamate neuroni spinosi medi GABAergici). Man mano che la MH peggiora, il danno si diffonde ad altre aree come la corteccia, importante per la cognizione, e la sostanza bianca, che collega le regioni del cervello.

Finalmente progressi

Solo di recente si sono ottenuti alcuni risultati promettenti nel trattamento della MH da parte dei ricercatori clinici Sarah Tabrizi e Edward Wild dell'University College di Londra. Sebbene la ricerca sia ancora in attesa di essere sottoposta a revisione dei pari e pubblicata, i risultati sono stati riferiti in un comunicato stampa da uniQure, una società di biotecnologia statunitense.

In questo studio, una terapia genica, AMT-130, che riduce la produzione della proteina tossica Huntingtina mutante è stata somministrata a 29 pazienti MH con una diagnosi clinica definitiva, di età compresa tra 25 e 65 anni. I risultati hanno mostrato un declino cognitivo più lento nei test neuropsicologici standard, in particolare nella velocità di elaborazione e nella capacità di lettura. La cosa più significativa per i medici è che i livelli del liquido cerebrospinale di una proteina chiamata neurofilamento leggero, un indicatore generale della neurodegenerazione, si sono ridotti dopo 3 anni di follow-up, anche al di sotto dei livelli basali.

Ciò indica che la terapia può proteggere attivamente le cellule cerebrali dai danni piuttosto che semplicemente mascherare i sintomi. Si spera che, in futuro, sia possibile fornire trattamenti sicuri ed efficaci nelle fasi iniziali della malattia, e che le persone con l'espansione del gene MH abbiano un miglioramento cognitivo ed emotivo e una riduzione dei sintomi motori, il che migliorerà la qualità della vita e potrebbe persino prolungarla.

Questa è stata la motivazione per il nostro nuovo lavoro, una collaborazione tra l'UCL e l'Università di Cambridge, per l'HD-Young Adult Study. Lo studio ha reclutato 131 persone: 64 con l'espansione del gene HD e 67 controlli, circa 24 anni prima dell'insorgenza prevista della malattia. Lo studio ha raccolto informazioni approfondite sulla cognizione, sull’umore e sul comportamento dei partecipanti, insieme a scansioni cerebrali ed esami del sangue e di altri fluidi che possono mostrare quanto siano sane le loro cellule cerebrali.

In questa fase iniziale, abbiamo notato alcuni aumenti dei marcatori di neurodegenerazione con effetti limitati sul volume cerebrale e sulla cognizione. Dato che i circuiti striatali vengono distrutti precocemente nella MH, volevamo determinare se la flessibilità cognitiva, la facilità con cui le persone possono passare da approcci e prospettive diverse, una funzione che si basa su questo circuito, fosse influenzata in questa fase molto precoce nei soggetti con espansione del gene MH.

In effetti, abbiamo mostrato qualche lieve interruzione precoce della flessibilità cognitiva, che era associata ad alterazioni nella connettività in questi circuiti. Questa coorte è stata monitorata anche circa 4,5 anni dopo, quando i cambiamenti in molte misure sono diventati più evidenti. È importante che, in collaborazione con l’Università di Glasgow, abbiamo dimostrato che l’espansione somatica, ovvero il modo in cui la sequenza CAG tende ad espandersi continuamente in determinate cellule nel corso della vita di una persona, può fornire informazioni cruciali.

Questo studio è stato il primo a dimostrare negli esseri umani viventi che quanto più rapida è questa espansione somatica, tanto più velocemente progredisce la malattia. Ciò può spiegare perché alcune persone che hanno ereditato la stessa lunghezza CAG nel gene Huntingtina possono comunque avere un esordio diverso della malattia.

I deficit cognitivi erano evidenti in questo momento, sebbene rientrassero in uno specifico processo cognitivo. I nostri risultati rivelano deficit precoci di attenzione sostenuta in persone con sequenze CAG espanse, che sono associati a cambiamenti nei circuiti cerebrali nel giro frontale inferiore (coinvolto nell’attenzione) ben prima che il movimento venisse influenzato. Curiosamente, quest’area del cervello è anche collegata all’incapacità delle persone con ADHD di focalizzare la propria attenzione, come abbiamo scoperto in uno studio precedente. Ciò suggerisce che questa interruzione dell’attenzione sostenuta nella MH può riflettere un processo di sviluppo neurologico piuttosto che neurodegenerativo in questa fase iniziale della malattia.

Questi risultati suggeriscono che esiste una finestra di trattamento, potenzialmente decenni prima della comparsa dei sintomi motori, in cui i soggetti con l'espansione del gene HD funzionano normalmente nonostante abbiano misure rilevabili di lieve neurodegenerazione precoce. L’identificazione di questi marcatori precoci della malattia è essenziale per futuri studi clinici al fine di determinare se un trattamento sta avendo qualche effetto e preservando la qualità della vita.

Inoltre, poiché i farmaci che rallentano il peggioramento della malattia anziché curarne i sintomi, sono approvati dagli organismi regolatori per la MH, potrebbero essere implementati in una fase precoce per migliorare la qualità della vita e il benessere. Ci auguriamo che questi rapidi progressi nella comprensione e nel trattamento della MH portino, nel prossimo futuro, grandi benefici ai pazienti.