Ricerche

Microglia infiammatorie in un cervello di topo femmina modello di Alzheimer, con fattori di rischio genetico ApoE4 e TREM2. I punti gialli indicano che queste microglia hanno un fenotipo senescente. (Fonte: Gan Lab / Weill Cornell).

Ricercatori della Weill Cornell University di New York hanno scoperto che due varianti genetiche che conferiscono un alto rischio di morbo di Alzheimer (MA) innescano insieme una risposta infiammatoria dannosa nelle cellule immunitarie del cervello, in particolare nelle femmine di un modello preclinico (topi). I risultati, pubblicati su Neuron, sottolineano l'importanza di considerare le differenze sessuali nella ricerca di MA, un passo che alla fine potrebbe portare a trattamenti più precisi ed efficaci.

Il MA colpisce milioni di persone in tutto il mondo, e le donne sono interessate in modo sproporzionato, quasi il doppio dei maschi. Per far avanzare gli approcci terapeutici, gli investigatori stanno cercando di determinare la base di queste differenze nella vulnerabilità. Studi precedenti hanno dimostrato che una variante genica chiamata ApoE4 aumenta il rischio di MA più nelle donne che negli uomini.

Lo studio attuale si è concentrato sulle attività cellulari che vanno male quando l'ApoE4 e una variante del gene TREM2, che pure aumenta il rischio di MA, sono presenti insieme nelle femmine. Poiché le proteine ​​codificate da questi geni hanno varie funzioni nelle cellule, non era chiaro come le particolari varianti contribuiscano alla vulnerabilità alla malattia.

"Sebbene questi siano due dei fattori di rischio più forti per il MA, si sa poco come enfatizzano il rischio di malattia e non sono stati studiati spesso insieme", ha affermato l'autrice senior dott.ssa Li Gan, direttrice dell'Alzheimer’s Disease Research Institute e prof.ssa illustre di malattie neurodegenerative alla Weill Cornell. "Il nostro obiettivo era combinare questi fattori di rischio per evidenziare quali percorsi vengono modificati quando il rischio di malattia è più forte".

La dott.ssa Gan e il suo team, che comprende la prima autrice dott.ssa Gillian Carling, ha stabilito topi modello di MA che portavano versioni umane di ApoE4 e TREM2 R47H, una variante rara che aumenta di 2-4,5 volte il rischio di MA. I topi portavano anche una mutazione che causa lo sviluppo di ciuffi della proteina tau, abbondanti nel cervello di MA e strettamente associati al declino cognitivo nei pazienti. Il team ha esaminato i topi a 9-10 mesi di età, equivalenti all'incirca alla mezza età nell'uomo, per valutare come queste varianti genetiche impattano sulla salute del cervello.

Hanno scoperto che i topi femmina, ma non i maschi, con ApoE4 e TREM2 R47H avevano danni significativi alla regione del cervello che ha un ruolo importante nel pensiero e nella memoria. Questo danno includeva grumi più gravi di proteina tau rispetto ai topi senza queste combinazioni geniche. I ricercatori hanno attribuito il danno in questi cervelli femminili alle cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia, che di norma proteggono il cervello, ma in questo caso erano diventate 'senescenti', come cellule anziane che hanno perso la capacità di funzionare correttamente.

Invece di ripulire le cellule danneggiate e i ciuffi proteici, queste microglia invecchiate indugiano e rilasciano sostanze chimiche infiammatorie attraverso un percorso noto come cGAS-STING. In particolare, lo studio ha scoperto che questi effetti dannosi erano più pronunciati nei topi femmina, una scoperta che si allinea con i rapporti secondo cui l'ApoE4 rappresenta un rischio più forte per le donne che per gli uomini.

"La nostra ricerca ha dimostrato che quando i due fattori di rischio di MA sono combinati nelle femmine con aggregati di tau, il percorso di cGASA-STING diventa altamente attivo", ha affermato la dott.ssa Carling. La soppressione di questo percorso deleterio ha abbassato i fattori infiammatori dannosi e ha recuperato il fenotipo di invecchiamento nelle microglia.

Lo studio sottolinea la necessità di considerare le differenze sessuali nella ricerca e nel trattamento di MA, affermano i ricercatori, poiché la malattia può progredire in modo diverso tra uomini e donne e quindi potrebbe richiedere approcci su misura, ha commentato la dott.ssa Gan. Identificando il ruolo dei percorsi immunitari come il cGAS-STING nella progressione del MA, in particolare negli individui con varianti genetiche ad alto rischio, i ricercatori sperano di aprire la porta a nuove strategie per il suo trattamento e potenzialmente prevenzione.