Ricerche

I ricercatori del Buck hanno scoperto delle connessioni e suggeriscono interventi per migliorare entrambi

È noto da tempo che un segno distintivo del morbo di Alzheimer (MA) e della maggior parte delle altre malattie neurodegenerative, è il raggruppamento di aggregati di proteine insolubili nel cervello. Anche durante il normale invecchiamento privo di malattie, c'è un accumulo di proteine insolubili. Fino ad oggi, gli approcci ai trattamenti del MA non hanno affrontato il contributo dell'insolubilità delle proteine come fenomeno generale, concentrandosi invece su una o due proteine insolubili.

Ricercatori del Buck di Novato/California hanno recentemente completato uno studio sistematico sui vermi che dipinge un quadro intricato delle connessioni tra proteine insolubili nelle malattie neurodegenerative e nell'invecchiamento. Inoltre, il lavoro ha dimostrato che un intervento potrebbe invertire gli effetti tossici degli aggregati aumentando la salute dei mitocondri.

"Sulla base delle nostre scoperte, puntare le proteine insolubili potrebbe costituire una strategia per la prevenzione e il trattamento di varie malattie legate all'età", ha affermato Edward Anderton PhD, post-dottorato nel laboratorio di Gordon Lithgow e primo coautore di uno studio apparso su GeroScience.

"Il nostro studio mostra che mantenere sani i mitocondri può combattere l'aggregazione di proteine, collegata sia all'invecchiamento che al MA", ha affermato Manish Chamoli PhD, ricercatore nel laboratorio di Gordon Lithgow e Julie Andersen e primo coautore dello studio. "Potenziando la salute dei mitocondri, possiamo potenzialmente rallentare o invertire questi effetti dannosi, offrendo nuovi modi per trattare sia l'invecchiamento che le malattie legate all'età".

I risultati supportano l'ipotesi geroscienza

Il forte legame tra proteine insolubili che promuovono l'invecchiamento normale e le malattie crea anche un caso per il quadro più vasto di come insorge l'invecchiamento e le malattie dell'età. Il professor Gordon Lithgow PhD, vice presidente degli affari accademici e autore senior dello studio, ha affermato:

"Potremmo discutere se questo lavoro supporta davvero l'ipotesi della geroscienza che esiste un percorso comune del MA e dell'invecchiamento stesso. L'invecchiamento guida la malattia, ma i fattori che ti mettono in pista verso la malattia partono in realtà molto presto.

"Il fatto che il team abbia trovato un proteoma insolubile centrale, arricchito con numerose proteine che non erano state considerate prima, crea nuovi obiettivi da esplorare. In un certo senso accende una spia sul fatto che dovremmo pensare a come appare il MA nelle persone molto giovani".

Oltre amiloide e tau

L'obiettivo della maggior parte delle ricerche sul MA eseguite fino ad oggi ha puntato gli accumuli di due proteine: amiloide-beta (Aβ) e tau. Ma in realtà ci sono migliaia di altre proteine in queste aggregazioni insolubili, ha detto Anderton, e il loro ruolo nel MA era sconosciuto. Inoltre, ha aggiunto, il suo laboratorio e altri hanno osservato che anche durante il normale processo di invecchiamento privo di malattie c'è l'accumulo di proteine insolubili.

Queste proteine insolubili da animali anziani, se miscelate con Aβ nel tubo di prova, accelerano l'aggregazione dell'amiloide. Il team si è quindi chiesto qual è la connessione tra accumulo di aggregati del MA e invecchiamento privo di malattie. Concentrandosi sulla proteina Aβ, hanno usato un ceppo del verme microscopico caenorhabditis elegans, usato negli studi sull'invecchiamento, progettato per produrre proteina amiloide umana.

Anderton ha detto che la squadra sospettava di vedere che l'Aβ guida un certo livello di insolubilità in altre proteine. "Ciò che abbiamo scoperto è che l'Aβ provoca una massiccia quantità di insolubilità, anche in un animale molto giovane", ha detto Anderton. Hanno scoperto che esiste un sottoinsieme di proteine che sembrano essere molto prone a diventare insolubili, aggiungendo Aβ o durante il normale processo di invecchiamento. Hanno chiamato quel sottoinsieme vulnerabile 'proteoma insolubile centrale'.

Il team ha continuato dimostrando che il proteoma insolubile centrale è pieno di proteine che sono già state collegate a diverse malattie neurodegenerative oltre al MA, come il Parkinson, la malattia di Huntington e la malattia da prioni.

"Il nostro documento mostra che l'Aβ potrebbe fungere da guida di questa aggregazione normale nell'invecchiamento", ha detto Anderton. "Ora abbiamo prove chiare, penso per la prima volta, che sia l'Aβ che l'invecchiamento stanno influenzando le stesse proteine in modo simile. È probabilmente un circolo vizioso in cui l'invecchiamento guida l'insolubilità e anche l'Aβ guida l'insolubilità e si peggiorano l'una con l'altro".

La proteina amiloide è molto tossica per i vermi e il team voleva trovare un modo per invertire quella tossicità.

"Poiché centinaia di proteine mitocondriali diventano insolubili sia durante l'invecchiamento che dopo aver espresso Aβ, abbiamo pensato che se potessimo aumentare la qualità delle proteine mitocondriali usando un composto, allora forse potremmo invertire alcuni degli effetti negativi dell'Aβ", ha detto Anderton.

Questo è esattamente ciò che hanno trovato, usando l'urolitina A, un metabolita intestinale naturale prodotto quando mangiamo lamponi, noci e melograni che è noto per migliorare la funzione mitocondriale: ha ritardato significativamente gli effetti tossici dell'Aβ.

"Una cosa palesemente ovvia dal nostro set di dati è che continua a emergere l'importanza dei mitocondri", ha detto Anderton. "Ricordiamo che la salute dei mitocondri è fondamentale per la salute generale. I mitocondri hanno un forte legame con l'invecchiamento, un forte legame con l'Aβ. Penso che il nostro sia uno dei pochi studi che dimostra che insolubilità e aggregazione di quelle proteine potrebbero essere il legame tra i due".

"Poiché i mitocondri sono così centrali in tutto questo, un modo per rompere il circolo vizioso del declino è sostituire i mitocondri danneggiati con nuovi mitocondri", ha detto Lithgow. “E come lo fai? Ti alleni e segui una dieta sana".