Uno studio eseguito all'UCL ha trovato una nuova terapia genetica per l'Alzheimer che è in grado di abbassare in modo sicuro e con successo i livelli della proteina dannosa tau, causa conosciuta della malattia.
La fosforilazione patologica (giallo) delle proteine tau (rosso-arancio) porta alla disgrazione dei microtubuli nell'assone del neurone e all'aggregazione della tau. Il trasporto di vescicole sinaptiche (blu arancione) si interrompe (Fonte: selvanegra su Istock)
L'esperimento, condotto dalla neurologa dott.ssa Catherine Mummery (UCL Queen Square Institute of Neurology & The National Hospital for Neurology and Neurosurgery), rappresenta la prima volta che viene adottato un approccio di 'silenziamento genetico' nella demenza e nel morbo di Alzheimer (MA).
L'approccio impiega un farmaco chiamato BIIB080, che è un oligonucleaotide antisenso (usato per impedire all'RNA di produrre una proteina), per 'silenziare' il gene che codifica la proteina tau, chiamato MAPT (microtubule-associated protein tau). Ciò impedisce che il gene sia tradotto nella proteina, in modo dosabile e reversibile. E abbasserà anche la produzione di quella proteina, alterando il corso della malattia.
Saranno necessari ulteriori studi in gruppi più grandi di pazienti per determinare se ciò porta benefici clinici, ma i risultati della fase 1 su 46 pazienti, pubblicati in Nature Medicine, sono la prima indicazione che questo metodo ha un effetto biologico.
Al momento non ci sono trattamenti che puntano la tau. I farmaci aducanumab e lecanemab - approvati di recente dalla FDA per un uso in alcune situazioni - puntano un meccanismo separato di malattia nel MA, l'accumulo di placche amiloidi.
La fase 1 dell'esperimento ha esaminato la sicurezza del BIIB080, cosa fa nel corpo e la sua precisione nel puntare il gene MAPT. Ha coinvolto il Centro Ricerca sulla Demenza dell'UCL, è stata supportata dal Centro di ricerca biomedica UCLH NIHR, e ha avuto luogo al Leonard Wolfson Experimental Neurology Center del NHNN.
Lo studio, che ha arruolato 46 pazienti con un'età media di 66 anni, si è svolto dal 2017 al 2020, esaminando tre dosi del farmaco, somministrate con iniezione intratecale (nel sistema nervoso attraverso il canale spinale), confrontate con un gruppo di placebo.
I risultati mostrano che il farmaco è stato ben tollerato, tutti i pazienti hanno completato il periodo di trattamento e oltre il 90% ha proseguito nel periodo post-trattamento. I pazienti sia nel trattamento che nei gruppi placebo hanno avuto effetti collaterali lievi o moderati, il più comune è un mal di testa dopo l'iniezione del farmaco. Tuttavia, non sono stati osservati eventi avversi gravi nei pazienti che hanno avuto il farmaco.
Il team di ricerca ha esaminato anche due forme della proteina tau nel sistema nervoso centrale (SNC) - un indicatore affidabile della malattia - per tutta la durata dello studio. Hanno trovato una riduzione superiore al 50% dei livelli di concentrazione totale di tau e tau fosforilata nel sistema nervoso centrale dopo 24 settimane nei due gruppi di trattamento che hanno ricevuto la dose più alta del farmaco.
La dott.ssa Mummery ha dichiarato:
“Avremo bisogno di ulteriori ricerche per comprendere la misura in cui il farmaco può rallentare la progressione dei sintomi fisici della malattia e valutare il farmaco in gruppi più grandi e più anziani di persone, e in popolazioni più diverse.
"Ma i risultati sono un passo avanti significativo nel dimostrare che possiamo puntare con successo la tau con un farmaco di silenziamento genico che rallenta - o forse anche inverte - il MA e altre malattie causate dall'accumulo di tau in futuro".
Fonte: University College London (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: CJ Mummery, ...[+25], RM Lane. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nature Medicine, 2023, DOI
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