Piccoli aggregati di proteine noti come oligomeri amiloide-beta (Aβ) sono sospettati di essere la causa principale dello sviluppo del morbo di Alzheimer (MA). Tuttavia, non è ancora chiaro dove e in quali condizioni si formano questi aggregati tossici.

I piccoli oligomeri di Aβ (a sinistra: microscopia crioelettronico) sono grumi costituiti da poche molecole di Aβ. Si raggruppano insieme per formare strutture brevi e simili a vermi chiamate profibrille (a destra: microscopio a forza atomica). In un ambiente acido, gli oligomeri Aβ si formano molto rapidamente e si raggruppano in particelle di grandi dimensioni da cui si separano le profibrille dopo la neutralizzazione del valore del pH (a destra, frecce rosse). Fonte: Forschungszentrum Jülich, Hhu Düsseldorf / Wolfgang Hoyer

I ricercatori della Heinrich Heine University di Düsseldorf e del Forschungszentrum Jülich, insieme a partner dell'Università di Colonia e del suo Ospedale, hanno scoperto che un ambiente leggermente acido è favorevole a questo sviluppo.

In questo ambiente, gli oligomeri si formano circa 8.000 volte più velocemente rispetto a un pH neutro, come scrivono gli scienziati sulla rivista Nature Communications. Un pH ridotto, anche in modo lieve, può essere presente anche in determinate sotto-strutture delle cellule nervose.

Le cause precise del MA devono ancora essere pienamente comprese, nonostante la ricerca intensa. Per decenni, ci si è concentrati su depositi proteici caratteristici nel cervello dei pazienti di MA che possono essere visti chiaramente con un microscopio. Oggi, i ricercatori si concentrano invece sui 'parenti più piccoli' di questi depositi, gli oligomeri. Anche questi sono accumuli del peptide Aβ, ma su una scala molto più piccola, che di solito comprende solo poche unità.

L'Aβ non è dannoso in sé ed è presente anche negli individui sani. Tende ad assemblarsi in strutture tossiche quando, ad esempio, i processi metabolici sono interrotti nel cervello. I processi biochimici che innescano questi oligomeri tossici sono considerati la causa del MA.

Tuttavia, non è chiaro dove e come si formano questi oligomeri. In vitro, non è ancora stato possibile replicare il processo in condizioni realistiche. Le quantità di Aβ necessarie per farlo sono notevolmente superiori a quelle che si possono rilevare nel liquido del cervello.

Nello studio che è stato ora pubblicato, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che lo sviluppo degli oligomeri dipende molto dal valore del pH. In condizioni leggermente acide, si formano 8.000 volte più velocemente rispetto a un valore di pH neutro.

Tali condizioni si possono trovare, ad esempio, in determinate sotto-strutture di cellule note come endosomi e lisosomi, piccole bolle o vescicole con un ruolo centrale nel trasporto e nel degrado delle sostanze della cellula.

"Le quantità di Aβ presenti in queste regioni cellulari sono quindi sufficienti a consentire la formazione di oligomeri di Aβ", spiega Wolfgang Hoyer della Heinrich Heine University Düsseldorf e del Forschungszentrum Jülich.

Endosomi e lisosomi, da tempo un punto focale della ricerca sul MA, sono i siti in cui si sviluppano inizialmente le singole molecole di Aβ attraverso la scissione di una proteina precursore. Sono anche punti di assemblaggio ai quali viene trasportato l'Aβ assorbito dalla cellula.

"I nostri risultati ora indicano che endosomi e lisosomi sono anche i siti in cui si formano di preferenza gli oligomeri Aβ", spiega Hoyer.

I ricercatori sono riusciti anche a stabilire un legame tra gli oligomeri Aβ tossici e un'altra caratteristica della malattia. Dopo aver aggiunto gli oligomeri Aβ, hanno osservato una distribuzione errata della proteina tau all'interno delle cellule nervose. La proteina Tau è la seconda proteina legata strettamente al progresso del MA. La sua presenza nelle posizioni sbagliate può portare a interruzioni all'attività e alla struttura delle cellule nervose.

"L'errata distribuzione e altri cambiamenti patologici della proteina tau sono fondamentali per la perdita di funzionalità delle cellule nervose e per i deterioramenti cognitivi dei pazienti di MA. Il fatto che gli oligomeri Aβ descritti qui possano innescare questo cambiamento patologico della proteina tau nelle cellule nervose sottolinea l'alta rilevanza pato-fisiologica dello studio", spiega Hans Zempel dall'Ospedale Universitario di Colonia.

Il team di ricercatori è riuscito anche a indagare sulle dimensioni e la forma degli oligomeri mediante microscopia crio-elettronica e con microscopia a forza atomica.

"I risultati ottenuti offrono una base per capire meglio le proprietà speciali e l'impatto di questi aggregati proteici cruciali", afferma Hoyer. "Ciò aiuterà nello sviluppo di strategie di diagnosi e trattamento che puntano specificamente gli oligomeri".