Esperienze e opinioni

James E. Galvin, professore di neurologia dell'Università di Miami.

Il 6 gennaio 2023 la Food and Drug Administration USA ha approvato il farmaco lecanemab, venduto con il marchio Leqembi, con un 'percorso di approvazione accelerato' che mette su una corsia rapida i trattamenti clinici per malattie per cui non esistono altre opzioni efficaci al momento. Ecco come James E. Galvin, neurologo dell'Università di Miami, specializzato nello studio del morbo di Alzheimer (MA) e della demenza da corpi di Lewy, spiega il potenziale clinico del farmaco di alleviare la sofferenza provocata dal MA.

Come funziona il lecanemab, in termini biologici?

Il lecanemab è un anticorpo monoclonale che punta l'amiloide-beta (Aβ), una proteina naturale che diventa tossica quando si raggruppa formando le placche caratteristiche che si accumulano nel cervello delle persone con MA. Il farmaco viene somministrato attraverso infusioni endovenose ogni due settimane.

Gli anticorpi sono proteine a forma di Y circolanti nel sangue che riconoscono e neutralizzano sostanze nel corpo che vedono come estranee, tipo batteri e virus. Un anticorpo monoclonale è prodotto mediante clonazione (o facendo una copia) di un singolo globulo bianco, in modo che tutti gli anticorpi risultanti siano derivati dalla stessa cellula e si leghino a un bersaglio specifico. In questo caso, il lecanemab si lega solo alle proteine Aβ.

Il lecanemab si lega a una particolare forma di Aβ mentre si raggruppa, chiamata protofibrilla. Gli studi suggeriscono che questa è la specie di Aβ che ha più probabilità di aggregarsi in placche che interrompono il funzionamento cellulare e hanno un ruolo nello sviluppo della malattia.

Studi precedenti su altri anticorpi monoclonali non sono riusciti a dimostrare un beneficio e avevano più effetti collaterali, perché probabilmente puntavano forme di Aβ troppo presto o troppo tardi nel processo di aggregazione.

Il lecanemab potrebbe essere un punto di svolta per il trattamento di MA?

Potenzialmente, sì, per le persone con MA iniziale. I farmaci come il lecanemab hanno il potenziale di interferire con la progressione della malattia rimuovendo l'Aβ dal cervello. Due pubblicazioni recenti descrivono i risultati di due diverse fasi degli studi clinici.

Uno studio, pubblicato all'inizio di gennaio 2023, ha riferito i risultati di uno studio clinico di Fase 3 che includeva 1.795 partecipanti, metà dei quali ha ricevuto il lecanemab e l'altra metà un placebo. In quello studio, il trattamento con lecanemab non solo ha raggiunto tutti i suoi obiettivi clinici e i requisiti di sicurezza, ma ha anche ridotto le quantità di Aβ misurate nei test di scansione e nel sangue.

I ricercatori hanno anche visto riduzioni dei livelli di tau, la proteina responsabile dei grovigli neurofibrillari che si accumulano all'interno dei neuroni nei pazienti con MA. E hanno trovato livelli ridotti di altre proteine che segnalano lesioni cerebrali e degenerazione. Ciò suggerisce che il lecanemab potrebbe potenzialmente affrontare la malattia puntandola attraverso percorsi sia diretti che indiretti.

Uno studio separato pubblicato in dicembre 2022 ha riportato i risultati di uno studio di fase 2 con 856 partecipanti. Il trattamento con lecanemab anche in questo caso ha portato a significative riduzioni delle placche Aβ nei test di scansione cerebrale, riduzioni dei valori delle proteine Aβ e tau nel sangue e rallentamento della progressione della malattia. Questi risultati forniscono una conferma indipendente dei risultati di Fase 3 e supportano il potenziale del lecanemab nel trattamento del MA.

Quali sono stati i risultati?

Dopo 18 mesi di trattamento nello studio di Fase 3, il lecanemab ha rallentato la progressione della malattia del 27% rispetto al gruppo di controllo. Rispetto a coloro che non hanno ricevuto il trattamento, i partecipanti trattati con lecanemab hanno mostrato anche un calo minore del 26% nei test cognitivi e una perdita di funzione minore del 36% nelle attività quotidiane. Lo studio ha anche riscontrato una marcata riduzione della quantità di depositi di Aβ nel cervello di coloro che hanno ricevuto il trattamento.

Questi risultati sono i migliori osservati finora in qualsiasi studio clinico sul MA. Sebbene non sia una cura, forniscono la speranza che rallentando significativamente il declino fisico, cognitivo e funzionale, e al contempo rimuovendo l'Aβ, il decorso della malattia potrebbe essere alterato in modo da dare ai pazienti una migliore qualità della vita.

È importante ricordare che l'esperimento è stato condotto solo per 18 mesi, quindi non conosciamo pienamente i benefici a lungo termine del lecanemab. Speriamo che gli studi in corso a lungo termine portino ulteriori informazioni. Tuttavia, alcuni recenti modelli di simulazione hanno suggerito che il trattamento lecanemab può offrire benefici a lungo termine e migliorare la qualità della vita generale.

Pur se il lecanemab ha mostrato chiari benefici, ha anche alcuni notevoli effetti negativi potenziali che devono essere considerati. In questo caso, le preoccupazioni sono molto specifiche del trattamento con anticorpi monoclonali dell'Aβ.

Nella sperimentazione clinica di Fase 3, il 12,6% dei 1.795 partecipanti che hanno assunto lecanemab ha sperimentato gonfiore del cervello sulle scansioni MRI rispetto all'1,7% di coloro che hanno ricevuto il placebo. Complessivamente, solo il 2,8% dei partecipanti ha manifestato sintomi, principalmente mal di testa.

Inoltre, il 17,3% di coloro che hanno ricevuto il lecanemab, sulle scansioni MRI hanno mostrato piccole emorragie o sanguinamenti del cervello, rispetto al 9% nel gruppo placebo. Anche se pochi partecipanti hanno avuto complicazioni, sono stati segnalati almeno tre decessi a causa dell'emorragia cerebrale in individui iscritti a uno studio in corso a lungo termine. Ma è importante che ognuna di queste persone sembra avesse ulteriori fattori di rischio.

In che modo il lecanemab è diverso dagli altri trattamenti?

I trattamenti di MA attualmente disponibili - che includono donepezil, rivastigmina, galantamina e memantina - trattano principalmente i sintomi. Non toccano i processi patologici sottostanti e hanno benefici clinici modesti.

Un farmaco che tratta la malattia, l'aducanumab, venduto con il marchio Aduhelm, è stato approvato dalla FDA nel 2021 con lo stesso processo accelerato del lecanemab. Ma ha un uso ampio a causa di controversie sulla sua efficacia e sui prezzi.

Quindi il lecanemab potrebbe essere il primo farmaco che modifica la malattia con risultati indiscussi per le persone nelle prime fasi del MA. È importante notare che il lecanemab non è stato studiato, e non è stato approvato, per le fasi moderate o gravi del MA.

Il farmaco quando potrebbe arrivare ai pazienti che potrebbero trarre benefici?

Sebbene il lecanemab abbia ricevuto l'approvazione dalla FDA, probabilmente ci vorranno diversi mesi prima che sia disponibile per uso clinico.

Eisai e Biogen, le società farmaceutiche che hanno sviluppato il lecanemab, hanno appena pubblicato le linee guida sulla loro politica dei prezzi e i piani di lancio del farmaco. Tuttavia, il Center for Medicare e Medicaid Services ha comunicato che per ora, le terapie che puntano l'Aβ non saranno coperte dall'assicurazione, tranne per le persone iscritte a studi clinici finanziati dal National Institutes of Health. E le compagnie di assicurazione private in genere seguono le guide di Medicare.

Il lecanemab avrà un costo diretto per il paziente di 26.500 USD all'anno. Il produttore ha già presentato una domanda supplementare per l'approvazione tradizionale della FDA. Se tale approvazione sarà concessa, è più probabile che Medicare e le assicurazioni private  copriranno la maggior parte del costo del lecanemab, il che lo renderebbe accessibile a una platea molto più ampia di pazienti con MA.