Ricerche

Molte condizioni neurodegenerative, dal glaucoma al morbo di Alzheimer, sono caratterizzate da lesioni agli assoni, le proiezioni lunghe e sottili che conducono impulsi elettrici da una cellula nervosa all'altra, permettendo le comunicazioni cellulari. Le lesioni agli assoni spesso portano a danni neuronali e alla morte cellulare.

I ricercatori sanno che l'inibizione di un enzima chiamato DLK (dual leucine zipper chinase) sembra proteggere in modo robusto i neuroni in un'ampia gamma di malattie neurodegenerative, ma il DLK inibisce anche la rigenerazione assonale. Fino ad ora, non c'erano metodi efficaci per modificare i geni e migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei neuroni, e promuovere la rigenerazione.

Con uno studio pubblicato il 14 dicembre 2020 su PNAS, un team multi-università guidato da ricercatori dell'Università della California di San Diego e del Shiley Eye Institute dell'UC San Diego Health ha identificato un'altra famiglia di enzimi chiamati 'chinasi delle cellule germinali 4 chinasi' (GCK -IV chinasi) la cui inibizione è fortemente neuroprotettiva, consentendo anche la rigenerazione degli assoni, rendendolo un approccio terapeutico attraente per il trattamento di alcune malattie neurodegenerative.

L'autore senior Derek Welsbie MD/PhD, professore associato di oftalmologia del Dipartimento di Oftalmologia al Shiley Eye Institute, ha detto:

"Fondamentalmente abbiamo scoperto che esiste una serie di geni che, quando inibiti, consentono alle cellule del nervo ottico di sopravvivere e rigenerarsi. Prima di questo lavoro, il campo sapeva come far sopravvivere queste cellule, ma non come rigenerarle. Al contrario, ci sono modi per promuovere la rigenerazione, ma poi la sopravvivenza è stata piuttosto modesta.

"Naturalmente, per una strategia di successo di ripristino della vista, sono necessarie entrambe e questo è un passo in quella direzione".

I ricercatori hanno condotto una serie di selezioni dopo aver creato le cellule gangliari della retina (RGC) da cellule staminali umane. Le RGC sono un tipo di neurone situato vicino alla superficie interna della retina dell'occhio. Ricevono informazioni visive dai fotorecettori e collettivamente aiutano a trasmettere tali informazioni al cervello.

La prima selezione prevedeva il test di un gruppo di sostanze chimiche ben studiate per valutare la loro capacità di aumentare la sopravvivenza delle RGC; la seconda per misurare la capacità delle sostanze chimiche di promuovere la rigenerazione. Welsbie ha detto:

"Abbiamo quindi usato una tecnica di apprendimento automatico per capire perché alcuni composti erano attivi mentre altri non lo erano e abbiamo identificato questi geni chiave. La scoperta che questi geni hanno migliorato la sopravvivenza delle RGC non è stata sorprendente. Tuttavia, avresti previsto che questi (come il DLK) avrebbero bloccato la rigenerazione quando inibiti, non l'avrebbero promossa.

"È stata sicuramente una sorpresa. Sottolinea uno dei vantaggi della scienza basata su scoperte che usa una selezione ad alto rendimento: testando più agenti contemporaneamente, possiamo identificare geni trascurati che potremmo avere ritenuto non avessero un ruolo".

Welsbie e colleghi hanno concentrato il loro lavoro sugli RGC perché sono interessati alle neuropatie ottiche, come il glaucoma. "La maggior parte delle persone pensa solo al glaucoma in termini di «pressione oculare»", ha detto Welsbie. Ma la pressione oculare è solo una parte del problema. Fondamentalmente, il glaucoma è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva di RGC e dei loro assoni, determinando danni strutturali e funzionali misurabili al nervo ottico, disabilità visiva e cecità.

I Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie stimano che 3 milioni di americani soffrano di glaucoma. È la seconda causa di cecità nel mondo. Welsbie ha avvertito che non sa ancora se questi risultati si estendano ad altri tipi di neuroni, ma ha notato che il lavoro suggerisce forti possibilità terapeutiche.