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Ricerche

Nuova piccola molecola per trattare l'Alzheimer è efficace nei topi

neuron synapse Alzheimers diseaseIl nuovo farmaco sperimentale migliora il funzionamento delle sinapsi, i punti di collegamento tra i neuroni

Ricercatori degli Istituti Gladstone, in collaborazione con la Genentech (gruppo Roche), hanno dimostrato l'efficacia terapeutica di un nuovo farmaco sperimentale su topi modello del morbo di Alzheimer (MA) e di una forma genetica rara di epilessia chiamata 'sindrome di Dravet'.


La piccola molecola aumenta l'attività di un sottoinsieme di recettori neurotrasmettitori (NMDA) che si trovano nelle sinapsi, i punti di connessione tra i neuroni. Sappiamo che questi recettori danno supporto alla cognizione e alla memoria, migliorando la comunicazione tra i neuroni. La nuova ricerca dimostra che migliorare l'attività dei recettori sinaptici NMDA aiuta a ripristinare a schemi normali i ritmi del cervello, e migliora la memoria.


“Finora non avevamo strumenti ideali per migliorare i recettori NMDA sinaptici”, ha detto il ricercatore Jorge Palop PhD, autore senior dello studio pubblicato sulla rivista Cell Reports. “Ora, la capacità di puntare specificamente questi recettori apre molte nuove possibilità per trattare i disturbi cognitivi”.


“Questa è la prima volta che esploriamo ciò che può fare questo tipo di farmaco sperimentale nei modelli animali”, ha detto Jesse Hanson, scienziato della Genentech e primo autore della nuova ricerca. “È stato molto gratificante vedere un effetto sia sull'attività elettrica del cervello che sul comportamento degli animali”.


Sappiamo da tempo che l'attività anomala dei recettori NMDA è implicata nelle malattie neuropsichiatriche, epilettiche e neurodegenerative. Ma i composti precedenti progettati per alterare la funzione del recettore NMDA funzionavano legandosi a tutti i sottotipi di recettori NMDA, e bloccavano completamente i recettori o li mettevano in uno stato permanentemente attivo.


I ricercatori hanno teorizzato che, modulando i recettori solo sulle sinapsi attive, si possono aiutare diverse malattie cognitive, potenziando la funzione sinaptica e aumentando la comunicazione neuronale.


Nel 2016, i ricercatori della Genentech hanno segnalato lo sviluppo di una nuova classe di farmaci sperimentali che si legano selettivamente a un sottotipo di recettori NMDA, solo quelli presenti nelle sinapsi. Il nuovo farmaco era anche unico perché, anziché attivare direttamente i recettori, amplificava i segnali dei recettori principalmente quando sono impegnati dai neurotrasmettitori, le sostanze chimiche che i neuroni usano per comunicare tra loro.


“Questi composti migliorano naturalmente l'attività nelle sinapsi, piuttosto che attivare in continuazione i recettori”, ha detto Keran Ma, scienziata dei Gladstone e prima coautrice della ricerca. “Perciò le sinapsi attive vengono potenziate in modo fisiologicamente più rilevante”.


I ricercatori dei Gladstone e della Genentech si sono uniti in team per testare l'effetto di uno dei nuovi farmaci sperimentali (GNE-0723) su topi modello della sindrome di Dravet e del MA. Nella nuova ricerca, riferiscono che il GNE-0723 ha ridotto un tipo di attività cerebrale chiamata 'oscillazioni a bassa frequenza'.


Queste oscillazioni avvengono naturalmente anche nelle persone sane, ma sono più prominenti nella sindrome di Dravet e nel MA, e possono essere associate con l'attività cerebrale epilettica, che è fonte di disturbi cognitivi e perdite di memoria.


Quando i ricercatori hanno trattato con il GNE-0723 i topi che simulano il MA o la sindrome di Dravet, le oscillazioni a bassa frequenza sono tornate ai livelli dei topi sani di controllo, ed è cessata l'attività epilettica.


"Dopo il trattamento abbiamo osservato cambiamenti nell'attività neurale in tutto il cervello che inducono uno stato più attivo, che facilita l'apprendimento e la memoria”, ha detto Palop, che è anche professore associato di neurologia alla Università della California di San Francisco.


In effetti, dopo che i topi malati sono stati trattati con il farmaco sperimentale per diverse settimane, hanno avuto risultati migliori nei test di apprendimento e memoria rispetto agli animali non trattati, imparavano più velocemente e conservavano più a lungo i ricordi.


I recettori NMDA sono presenti in due diversi tipi di cellule del cervello (interneuroni e cellule eccitatorie) e gli studi futuri analizzeranno quale tipo di cellula è responsabile degli effetti benefici del GNE-0723.


Alla Genentech, Hanson ha anche spiegato che sono necessarie ulteriori ricerche per capire come questa classe di farmaci sperimentali influenza le funzioni cerebrali: “Per ora, siamo concentrati sull'uso del GNE-0723 come strumento di ricerca per capire cosa succede quando si migliorano i recettori NMDA. Questo è un potente strumento per comprendere i meccanismi sia della biologia di base che della malattia”.

 

 

 


Fonte: Sarah C.P. Williams in Gladstone Institutes (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Jesse E. Hanson, Keran Ma, ..., Jorge J. Palop. GluN2A NMDA Receptor Enhancement Improves Brain Oscillations, Synchrony, and Cognitive Functions in Dravet Syndrome and Alzheimer’s Disease Models. Cell Reports, 14 Jan 2020, DOI

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