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Obesità e resistenza all'insulina pregiudicano la cognizione rompendo la barriera emato-encefalica

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L'obesità può rompere la barriera emato-encefalica che protegge il cervello, causando problemi con l'apprendimento e la memoria, riferiscono degli scienziati.


Sappiamo che l'attivazione cronica del recettore Adora2a sulle cellule endoteliali (che rivestono questa importante barriera nel nostro cervello) può far sì che i fattori nel sangue entrino nel cervello e influenzino il lavoro dei nostri neuroni.


Ora scienziati dell'Augusta University hanno dimostrato che quando si blocca l'Adora2a in un modello di obesità indotta dalla dieta, questa importante funzione di barriera è mantenuta.


"Sappiamo che l'obesità e l'insulino-resistenza abbattono la barriera emato-encefalica negli uomini e nei modelli animali, ma il modo esatto era ancora un mistero", afferma la dott.ssa Alexis Michelle Stranahan, neuroscienziata dell'Augusta University, autrice senior dello studio pubblicato su The Journal of Neuroscience.


Nel cervello, l'adenosina è un neurotrasmettitore che ci aiuta a dormire e aiuta a regolare la pressione sanguigna; nel corpo è anche un componente del combustibile cellulare 'adenosina trifosfato' (ATP). L'adenosina attiva anche i recettori Adora1a e Adora2a sulle cellule endoteliali, supportando così di norma relazioni sane tra l'attività cerebrale e il flusso sanguigno.


I problemi sorgono con l'attivazione cronica, in particolare nel cervello, che è ciò che accade con l'obesità, dice la Stranahan. Le persone che hanno obesità e diabete hanno tassi più alti di deterioramento cognitivo mentre invecchiano e la maggior parte dei cambiamenti strutturali correlati avvengono nell'ippocampo, un centro di apprendimento e memoria e il centro dello studio della Stranahan.


Il grasso è una fonte di infiammazione e ci sono prove che la riduzione dell'infiammazione cronica nel cervello aiuta a prevenire la perdita di memoria legata all'obesità. In un modello che imita ciò che accade ad alcuni di noi, dei topi giovani alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi si sono ingrassati in due settimane e a 16 settimane hanno avuto un aumento del glucosio a digiuno e delle concentrazioni di insulina, tutti segni che il diabete era nel loro futuro.


Nella vascolarizzazione minuta dell'ippocampo, i ricercatori hanno visto che l'obesità prima aumentava la permeabilità della barriera emato-encefalica a minuscole molecole come la fluoresceina del fluoroforo sodico (NaFl). L'insulino-resistenza indotta dalla dieta ha aumentato quella permeabilità al punto da lasciar passare una molecola più grande, l'Evans Blue, che ha un'alta affinità per l'albumina sierica, la proteina più abbondante nel sangue.


Quando hanno guardato con la microscopia elettronica, hanno visto un paesaggio cambiato. Il diabete risultante ha promosso il restringimento delle giunzioni solitamente strette tra le cellule endoteliali e i fori reali in quelle cellule.


Hanno anche visto cellule muscolari chiamate periciti (che avvolgono l'esterno dei vasi sanguigni microscopici nel cervello per dare loro più forza e aiutare a far passare il sangue) che iniziano a perdere la presa, così i vasi sanguigni iniziano a perdere il loro tono e diventano disfunzionali e infiammati.


I periciti sono noti per esprimere livelli più elevati di Adora2a rispetto alle cellule endoteliali, osserva la Stranahan. La dieta ad alto contenuto di grassi ha anche promosso il gonfiore delle protrusioni sugli astrociti chiamati end-feet, che fanno anch'essi parte della barriera emato-encefalica. Gli astrociti sono cellule cerebrali che normalmente nutrono i neuroni, ma lo stato patologico dell'obesità altera anche la loro forma e il loro supporto.


L'angiogenesi, il tentativo naturale dell'organismo di produrre più vasi sanguigni - sebbene di solito disfunzionali, con perdite - in risposta al flusso alterato di sangue e ossigeno, avveniva nell'ippocampo di 12 settimane, e dopo un'attenta ispezione, i vasi sanguigni erano infiammati.


Quando hanno dato un farmaco per bloccare temporaneamente l'Adora2a, sono svaniti anche i problemi con la permeabilità della barriera. Resta da vedere se questo può funzionare nell'uomo, e a lungo termine come modo per evitare il declino cognitivo negli umani obesi, osserva la Stranahan.


Successivamente hanno sviluppato un topo nel quale potevano eliminare selettivamente l'Adora2a dalle cellule endoteliali. In questo topo transgenico, hanno spento l'Adora2a nelle cellule endoteliali a 12 settimane, e a 16 settimane, quando i topi avrebbero dovuto avere una compromissione cognitiva e una barriera ematica con perdite, avevano invece cognizione e funzione della barriera normali e nessuna infiammazione.


Quando hanno confrontato i topi transgenici che avevano una dieta ricca di grassi o alto contenuto di grassi, hanno trovato prove che l'aumento di permeabilità dei vasi sanguigni nel cervello inizia il ciclo di infiammazione e deterioramento cognitivo.


Mentre è generalmente difficile saltare dai topi agli uomini, il fatto che questo tipo di lavoro abbia effettivamente iniziato con i risultati umani probabilmente significa che evitare l'insulino-resistenza potrebbe potenzialmente fermare l'aumento di permeabilità della barriera emato-encefalica e il declino delle funzioni cognitive, dice Stranahan.


"Se un individuo ha già una resistenza all'insulina, questi studi sottolineano l'importanza di controllare i livelli di zucchero nel sangue ed evitare di progredire verso la deficienza di insulina (diabete), che apre ulteriormente la barriera emato-encefalica".


Gli scienziati riferiscono che l'accessibilità relativa dei vasi sanguigni nel cervello può anche farne una buona strada per prevenire gli effetti dell'obesità sul cervello. E indica anche la realtà che vari farmaci somministrati a pazienti obesi possono avere un impatto maggiore sul loro cervello, che potrebbe essere una cosa da considerare per i pazienti e per i loro medici.


La Stranahan nota che i farmaci destinati ad agire nel cervello, come quelli per l'Alzheimer, potrebbero essere una buona cosa, che deve ancora essere presa in considerazione. Alcuni farmaci di prescrizione comune, come il prednisone, d'altra parte, sono molto bravi a penetrare e possono potenzialmente essere dannosi per il cervello, dice.


I prossimi passi nel suo laboratorio includono capire da dove viene il segnale che attiva cronicamente l'Adora2 nei topi grassi. Lei sospetta che sia in realtà una cascata che parte dallo stress delle cellule endoteliali, che aumenta il loro metabolismo, inducendole a usare più ATP, che può attivare Adora2a e mettere in moto un circolo vizioso che alla fine provoca danni alla barriera emato-encefalica.


Il concetto che l'obesità potrebbe influenzare la barriera emato-encefalica è iniziato una dozzina di anni fa quando dei ricercatori svedesi hanno scoperto che i soggetti obesi avevano livelli più elevati di immunoglobulina G nel liquido cerebrospinale, quando avrebbe dovuto essere nel sangue.


È stata una scoperta importante che ha suggerito che l'obesità e il diabete potrebbero consentire a delle cose di arrivare dal sangue al cervello, mentre non dovrebbe essere così, dice la Stranahan. Gli studi sugli animali hanno confermato che ciò stava accadendo, ma, ancora una volta, pochi studi hanno esaminato il motivo, dice la Stranahan.


I vasi sanguigni escono dal corpo e diventano estremamente piccoli e fragili quando entrano in profondità nel cervello. Mentre i vasi sanguigni che riforniscono aree come le braccia e il cuore sono ritenuti più porosi in modo da condividere molto glucosio, ossigeno e cellule immunitarie e altre cose di cui il corpo ha bisogno, la vascolatura nel cervello dovrebbe essere molto più restrittiva, lasciando passare relativamente poco attraverso di essa.


"È più simile a un cancello che a una barriera", dice la Stranahan, ed è una barriera dinamica, basata su ciò che il cervello sta facendo. "Ha trasportatori in grado di spostare le cose e ciò che accade nel cervello e nel sangue può cambiare il modo in cui opera".


Lei osserva che il cervello è un enorme consumatore, risucchia dal 70 all'80% del nostro ossigeno e glucosio, ma anche più fragile di altri tessuti, super sensibile anche alle nostre stesse cellule immunitarie: "È come un bambino che cresce giocando fuori nella terra; avrà un sistema immunitario più robusto di un bambino che cresce rimanendo dentro e giocando ai videogiochi", dice la Stranahan.


I test cognitivi sui topi nello studio includevano riconoscere degli oggetti e manovrare in un labirinto d'acqua. Gli scienziati hanno esaminato altre funzioni normali, come semplici funzioni motorie, per vedere se c'erano altri effetti e, almeno in quei primi momenti, non ne hanno identificati altri.

 

 

 


Fonte: Toni Baker in Augusta University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Masaki Yamamoto, De-Huang Guo, Caterina M. Hernandez, Alexis M. Stranahan. Endothelial Adora2a activation promotes blood-brain barrier breakdown and cognitive impairment in mice with diet-induced insulin resistance. The Journal of Neuroscience, 18 Mar 2019, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2506-18.2019

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