Ricerche

La lamivudina, un farmaco generico contro l'HIV/AIDS, riduce significativamente l'infiammazione legata all'età nei vecchi topi bloccando l'attività retrotrasposta. Due settimane di trattamento hanno ridotto i segni dell'infiammazione cronica - i globuli bianchi macchiati di rosa tra le cellule di grasso verde - nel tessuto adiposo vecchio di topo. (Fonte: Sedivy Lab)

Un nuovo studio ha scoperto che un farmaco per l'HIV riduce significativamente l'infiammazione legata all'età e altri segni di invecchiamento nei topi.

Il progetto di ricerca collaborativa, i cui risultati sono stati pubblicati mercoledì 6 febbraio sulla rivista Nature, ha coinvolto ricercatori della Brown, della New York University, dell'Università di Rochester, dell'Université de Montréal, della University of Virginia School of Medicine e del Centro medico universitario di Leiden nei Paesi Bassi.

"Questo è promettente per il trattamento di disturbi associati all'età, compreso l'Alzheimer (MA)", ha detto John Sedivy, professore di scienze mediche e biologia della Brown University. "E non solo il MA, ma molte altre malattie: diabete di tipo 2, Parkinson, degenerazione maculare, artrite, tutte queste cose diverse. Questo è il nostro obiettivo".

L'infiammazione legata all'età è una componente importante dei disturbi associati all'età. Secondo Sedivy, il farmaco dell'HIV agisce bloccando l'attività retrotrasposta nelle cellule vecchie. I retrotrasposoni - sequenze di DNA in grado di replicarsi e spostarsi in altri luoghi - costituiscono una frazione sostanziale del genoma umano. I retrotrasposoni sono legati ad antichi retrovirus che, se non controllati, possono produrre copie di DNA di se stessi, che possono essere inserite in altre parti del genoma di una cellula.

Le cellule si sono evolute in modi che tengono bloccati questi 'geni che saltano', ma una ricerca precedente del laboratorio di Sedivy ha mostrato che quando le cellule invecchiano, i retrotrasposoni possono sfuggire a questo controllo. Nel documento di Nature, il gruppo di ricerca ha dimostrato che un'importante classe di retrotrasposoni, chiamata L1, sfugge al controllo cellulare e inizia a replicarsi sia nelle cellule umane senescenti - vecchie cellule che non si dividono più - che nei topi vecchi.

I ricercatori hanno scoperto che la replica del retrotrasposone, in particolare le copie del DNA di L1, viene rilevata da una risposta immunitaria antivirale, chiamata 'risposta all'interferone', e alla fine provoca l'infiammazione nelle cellule vicine.

Questi retrotrasposoni sono presenti in ogni tipo di tessuto, il che li rende un sospetto irresistibile per un componente unificato dell'invecchiamento cellulare, ha detto Sedivy. Comprendendo ciò, il team ha scoperto la risposta all'interferone, il meccanismo potenziale attraverso il quale questi geni che saltano possono indurre l'infiammazione cellulare senza causare necessariamente danni al genoma.

"Questa risposta all'interferone è stata un completo cambiamento di gioco", ha detto Sedivy, sottolineando che è difficile tenere traccia di dove possono essersi inseriti gli elementi trasposibili di nuova introduzione, in un genoma che contiene un vasto numero di sequenze di retrotrasposazione inattive e attive.

Le copie del DNA L1 che stimolano l'interferone richiedono una specifica proteina chiamata 'trascrittasi inversa'. Anche l'HIV e altri retrovirus richiedono la replica delle proteine ​​della trascrittasi inversa, ha detto Sedivy. Infatti, l'AZT, il primo farmaco sviluppato per il trattamento dell'HIV/AIDS, blocca la trascrittasi inversa dell'HIV.

Gli attuali cocktail multi-farmaco usati per trattare o prevenire l'HIV/AIDS contengono ancora inibitori specifici della trascrittasi inversa. Sedivy ed i suoi colleghi hanno pensato che questa classe di farmaci possa impedire al retrotrasposone L1 di tipo virale di replicarsi e quindi prevenire la risposta immunitaria infiammatoria.

Il team ha testato sei diversi inibitori della trascrittasi dell'HIV inversa per vedere se potevano bloccare l'attività L1 e la risposta all'interferone. Un farmaco generico contro l'HIV, la lamivudina, si è distinto per la sua attività e i bassi effetti collaterali.

La crescita delle cellule umane in presenza di lamivudina non ha avuto alcun impatto quando le cellule hanno raggiunto la senescenza o ucciso le cellule senescenti, ha detto Sedivy. Ma la lamivudina ha fatto diminuire la risposta all'interferone e il fenotipo secretorio associato alla senescenza di fase avanzata (SASP), i tratti importanti delle cellule senescenti che promuovono l'infiammazione nei loro vicini.

"Quando abbiamo iniziato a dare questo farmaco per l'HIV ai topi, abbiamo notato che avevano questi incredibili effetti anti-infiammatori", ha detto Sedivy. "La nostra spiegazione è che, sebbene le L1 siano attivate relativamente tardi nella senescenza, la risposta all'interferone rafforza la risposta SASP ed è responsabile dell'infiammazione associata all'età".

Trattando topi di 26 mesi (approssimativamente equivalenti a umani di 75 anni) con lamivudina per un minimo di due settimane si è ridotta l'evidenza della risposta all'interferone e dell'infiammazione. Anche il trattamento di topi di 20 mesi con lamivudina per sei mesi ha ridotto i segni di grasso e perdita muscolare e cicatrici renali.

I risultati sono stati incoraggianti, ha detto Sedivy, ma c'è ancora molto lavoro da fare. "Se trattiamo con lamivudina, creiamo un'ammaccatura tangibile nella risposta all'interferone e nell'infiammazione", ha detto. "Ma non si torna alla normalità. Possiamo risolvere parte del problema, ma non capiamo ancora l'intero problema dell'invecchiamento. Le trascrizioni inverse L1 sono almeno una parte importante di questo caos".

Sedivy è desideroso di tradurre i risultati negli umani. In particolare, vorrebbe iniziare gli studi clinici sulla lamivudina per varie condizioni associate all'età come la fragilità, l'Alzheimer e l'artrite. La lamivudina è stata approvata dalla FDA nel 1995, è usata per trattare l'HIV/AIDS da decenni, e la sua attività farmacologica e sicurezza sono ben consolidate, ha detto Sedivy. I nuovi studi clinici potrebbero essere semplificati e concentrati sull'efficacia della lamivudina nel trattamento dei disturbi associati all'età, ha aggiunto.

Vorrebbe anche sviluppare un nuovo inibitore della trascrittasi inversa specificamente per la trascrittasi L1 inversa. Per aiutare a sviluppare una specifica terapia con effetti collaterali minimi, deve essere determinata la struttura molecolare della trascrittasi L1, ha aggiunto. I ricercatori potrebbero anche sviluppare altri tipi di farmaci che prendono di mira i retrotrasposoni L1.

Oltre a Sedivy, nella ricerca è stato coinvolto, sin dal suo inizio sette anni fa, Marco De Cecco, ora assistente alla cattedra (di ricerca) della Brown. Altri autori della Brown includono i dottorandi Takahiro Ito, Anna Petrashen, Amy Elias, Nicholas Skvir e Steven Criscione; gli studenti visitanti Alberto Caligiana e Greta Brocculi dell'Università di Bologna; e i collaboratori di facoltà Nicola Neretti e Stephen Helfand.