Ricercatori della University of Texas Southwestern sono riusciti a neutralizzare ciò che ritengono sia un fattore primario nel morbo di Alzheimer (MA) ad esordio tardivo, aprendo la porta allo sviluppo di un farmaco da somministrare prima dei 40 anni e per tutta la vita, per prevenire potenzialmente la malattia nel 50/80% degli anziani a rischio.

L'apolipoproteina E (ApoE) è una proteina che trasporta sostanze grasse chiamate lipidi e colesterolo nel cervello, e ha un ruolo importante nei meccanismi di riparazione. Ci sono tre forme principali di ApoE: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. I portatori di ApoE4 hanno fino a 10 volte più probabilità di sviluppare il MA rispetto a chi ha le forme ApoE2 e ApoE3. L'ApoE4 promuove l'accumulo della proteina amiloide-β che causa le placche caratteristiche del cervello dei malati di MA.

Il Dr. Joachim Herz, biologo molecolare della UTSW, esperto di MA e primo autore dello studio pubblicato su eLife, ha dichiarato che l'obiettivo del suo gruppo è prevenire il manifestarsi della malattia, la cui forma ad esordio tardivo viene generalmente diagnosticato circa a 65 anni ed è la causa più comune di demenza negli anziani: "Se fossimo in grado di impedire presto il processo ApoE4, potremmo prevenire il MA ad esordio tardivo per molte persone, in modo che non si ammalino mai".

Si è dimostrato che l'ApoE4 sopprime e intrappola i recettori sinaptici all'interno delle vescicole intracellulari. Tuttavia finora era misterioso il modo in cui l'ApoE4 rimane intrappolato. Secondo il Dr. Herz, l'ApoE4 è la causa principale di un "ingorgo" all'interno delle cellule che assorbono l'ApoE4 e questo è associato a un riciclaggio intracellulare ridotto delle vescicole di trasporto endosomiale.

Ricercatori dell'UTSW hanno scoperto che abbassando il pH di questi endosomi, rendendoli cioè più acidi, si elimina l'ingorgo nel traffico: gli scienziati riuscivano a invertire completamente il blocco del riciclo indotto dall'ApoE4 nei topi, inibendo con farmaci e genetica la proteina NHE6, che agisce per rendere le vescicole endosomiali meno acide.

Questi risultati suggeriscono un nuovo potenziale approccio terapeutico per prevenire il MA ad insorgenza tardiva, ha detto il dott. Herz. L'ingorgo nel traffico vescicolare causato della perdita selettiva di solubilità dell'ApoE4 è probabilmente il primo meccanismo con cui la proteina influenza negativamente le cellule nervose, ha detto il dottor Herz.

La maggior parte della ricerca sul MA si è concentrata sull'arresto della formazione di aggregati di proteine amiloidi e tau dopo che sono presenti nel cervello e la degenerazione è già iniziata. "Il nostro approccio in questo studio era fermare prematuramente il processo di degenerazione generale, prima della formazione di questi aggregati", ha detto il dottor Herz.

E ha aggiunto che il passo successivo è sviluppare inibitori a piccole molecole, fatti su misura, che possano entrare nel cervello in modo efficiente e bloccare in modo selettivo la NHE6: "La bellezza degli inibitori NHE è che sono piccole molecole che possono essere prodotte a basso costo e quindi rese ampiamente disponibili, in contrasto con le terapie più elaborate basate su anticorpi che sono attualmente in fase di esame negli studi clinici. Una semplice pillola potrebbe un giorno neutralizzare il rischio di MA ad insorgenza tardiva, così come le statine attualmente disponibili sono in grado di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari".

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