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Ricerche

Il legame molecolare tra invecchiamento e neurodegenerazione

Il legame molecolare tra invecchiamento e neurodegenerazioneFoto: iStock

Per decenni i ricercatori hanno lavorato per far luce sulle cause dei disordini neurodegenerativi, un gruppo di condizioni devastanti, comprendenti l'Alzheimer e il Parkinson, che comportano la perdita progressiva di neuroni e della funzionalità del sistema nervoso. Negli ultimi anni, si è trovato che numerosi fattori, dalle mutazioni genetiche alle infezioni virali, contribuiscono allo sviluppo di queste malattie.


Tuttavia, l'età rimane il principale fattore di rischio per quasi tutti i disturbi neurodegenerativi. Finora è rimasto poco chiaro il legame tra invecchiamento e neurodegenerazione, ma una ricerca della Harvard Medical School fornisce ora nuovi indizi.


In uno studio pubblicato su Cell il 23 agosto, il team di ricerca descrive la scoperta di un legame molecolare tra l'invecchiamento e una delle principali cause genetiche sia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che della demenza frontotemporale (FTD), due malattie neurodegenerative correlate, con fattori di rischio genetici condivisi.


I risultati, hanno detto i ricercatori, rivelano possibili nuovi obiettivi per il trattamento di queste e di altre malattie neurodegenerative.


"Il nostro studio fornisce la prima descrizione di un evento molecolare che collega l'invecchiamento con la neurodegenerazione", ha detto l'autore senior dello studio Junying Yuan, professore di Biologia Cellulare. "Queste intuizioni sono un passo fondamentale verso la comprensione dei meccanismi con cui l'invecchiamento predispone gli individui alla neurodegenerazione".


I risultati evidenziano anche la necessità di una migliore comprensione della biologia delle malattie neurodegenerative nel contesto dell'invecchiamento.


"I modelli di laboratorio delle malattie neurodegenerative spesso hanno un elemento mancante, e questo è il contributo dell'età", ha detto Yuan. "Dobbiamo capire meglio il processo nella sua totalità, non solo i suoi componenti isolati, per guidare meglio le sperimentazioni cliniche e migliorare le nostre possibilità di trovare trattamenti efficaci per queste malattie devastanti".

 

No RIP (riposa in pace)

La SLA, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, è una condizione progressiva e incurabile caratterizzata dalla morte graduale dei motoneuroni. Condivide alcune caratteristiche cliniche e genetiche con la FTD, che è caratterizzata da un inizio precoce e rapido della demenza.


Circa un paziente su 10 con entrambe le malattie è portatore di mutazioni genetiche che causano la parziale disfunzione della proteina TBK1. Studi precedenti, anche di Yuan e colleghi, hanno dimostrato che la TBK1 è coinvolta in una forma di morte cellulare programmata e nella neuroinfiammazione, un segno distintivo dei disturbi neurodegenerativi. Tuttavia, il contributo della TBK1 allo sviluppo di ALS e FTD non era ancora chiaro.


Nel presente studio, Yuan e colleghi hanno modellato i livelli ridotti di TBK1 presenti nei pazienti con ALS e FTD, creando topi che avevano solo una copia funzionale del gene che produce la TBK1. Questi topi erano sani e simili nell'aspetto a quelli normali. Al contrario, quelli che mancavano completamente del gene morivano prima della nascita.


Tuttavia, il team ha scoperto che i topi senza TBK1 potevano essere salvati del tutto - sopravvivendo alla nascita e diventando adulti sani - bloccando l'attività della RIPK1, un'altra proteina nota per svolgere un ruolo centrale nella morte cellulare programmata, nella neuroinfiammazione e nelle malattie neurodegenerative. Ulteriori analisi hanno rivelato che la TBK1 di norma inibisce l'attività della RIPK1 durante lo sviluppo embrionale.


Questa scoperta ha spinto i ricercatori a studiare un'altra proteina, chiamata TAK1, già nota per inibire anche la funzione della RIPK1. Quando hanno esaminato i dati sull'espressione della TAK1 nel cervello umano, gli scienziati hanno scoperto che l'espressione della TAK1 diminuisce significativamente con l'età. Nel cervello dei pazienti con SLA, l'espressione della TAK1 è ulteriormente ridotta rispetto al cervello dei coetanei senza SLA.

 

Rottura

Per modellare l'interazione tra la perdita parziale di TBK1/TAK1 e l'invecchiamento, il team ha creato topi che esprimevano la metà della quantità solita di TBK1. I topi hanno espresso anche la metà della quantità usuale di TAK1 nelle microglia, le cellule immunitarie del cervello dove la TAK1 è di solito più attiva.


Con la riduzione sia della TBK1 che della TAK1, questi topi hanno mostrato tratti associati alla SLA e alla FTD, tra cui deficit motori, debolezza degli arti posteriori, comportamento ansioso in nuovi ambienti e cambiamenti nella chimica del cervello. I topi avevano una riduzione del numero di neuroni nel cervello, e una maggiore disfunzione dei neuroni motori e della morte cellulare.


Quando il team ha inibito l'attività della RIPK1 indipendentemente da TBK1 e TAK1, ha osservato un'inversione dei sintomi.


Come i freni della bicicletta, TAK1 e TBK1 sembrano lavorare insieme per sopprimere l'attività della RIPK1, e anche se un freno fallisce, l'altro può compensare, hanno detto i ricercatori. Ma se entrambi iniziano a fallire, l'attività della RIPK1 aumenta, portando alla morte cellulare e alla neuroinfiammazione. Questo potrebbe essere il motivo per cui le persone con mutazioni TBK1 sviluppano ALS e FTD quando invecchiano, con la riduzione dei livelli di TAK1, ha detto Yuan.


Sono in corso diversi studi clinici per testare la sicurezza e l'efficacia dei farmaci che bloccano l'attività della RIPK1 nelle malattie infiammatorie neurodegenerative e croniche, e questi risultati supportano la logica di tali studi, ha aggiunto Yuan. "Penso che nei prossimi anni si capirà se gli inibitori di RIPK1 possono aiutare i pazienti con SLA e FTD", ha detto. "Penso che il nostro studio ci renda più sicuri che quegli sforzi potrebbero funzionare".


Nonostante numerosi studi clinici su larga scala, tuttavia, non sono state ancora sviluppate terapie efficaci per le malattie neurodegenerative. Questa ricerca ora stabilisce un modello di studio che incorpora sia l'invecchiamento che il rischio genetico per la SLA e l'FTD, potenzialmente con ampie implicazioni.


"Sono stati lanciati molti esperimenti sulla base di dati provenienti da studi su topi, ma come può un topo di due anni, ad esempio, riflettere pienamente ciò che accade in un paziente di 80 anni con l'Alzheimer?" ha detto Yuan. "Abbiamo bisogno di sviluppare nuove idee su come modellare queste malattie, per incorporare l'elemento dell'invecchiamento e riteniamo che questo studio sia un passo importante verso questo obiettivo".


Gli scienziati stanno attualmente studiando perché i livelli di TAK1 diminuiscono con l'età e il suo ruolo potenziale in altre malattie neurodegenerative.

 

 

 


Fonte: Harvard Medical School (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Daichao Xu, Taijie Jin, Hong Zhu, Hongbo Chen, Dimitry Ofengeim, Chengyu Zou, Lauren Mifflin, Lifeng Pan, Palak Amin, Wanjin Li, Bing Shan, Masanori Gomi Naito, Huyan Meng, Ying Li, Heling Pan, Liviu Aron, Xian Adiconis, Joshua Z. Levin, Bruce A. Yankner, Junying Yuan. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.041

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