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Identificato nuovo giocatore nella patogenesi di Alzheimer
Foto: SBPDiscovery
Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno dimostrato che una proteina chiamata membralin è fondamentale per tenere sotto controllo la patologia del Morbo di Alzheimer (MA). Lo studio, pubblicato in Nature Communications, mostra che la membralin regola il macchinario della cellula per la produzione di amiloide-beta (Aβ), la proteina che causa la morte dei neuroni nell'MA.
"I nostri risultati suggeriscono un nuovo percorso per trattamenti futuri dell'MA", afferma Huaxi Xu PhD, docente del Neuroscience and Aging Research Center dell'SBP. "Se potessimo trovare molecole che modulano la membralin, o individuare il suo ruolo nel macchinario di smaltimento delle proteine cellulari, chiamato sistema di 'degradazione associato al reticolo endoplasmatico' (ERAD), questo potrebbe mettere dei freni alla neurodegenerazione".
L'ERAD è il meccanismo che consente alle cellule di sbarazzarsi delle proteine che si sono ripiegate in modo errato nel reticolo endoplasmatico (ER). Controlla anche i livelli di alcune proteine mature e funzionali. Il team di Xu ha scoperto che una delle proteine completamente formate e funzionali, che l'ERAD regola, è un componente di un enzima chiamato 'gamma secretasi' che genera l'Aβ.
Questa scoperta aiuta a riempire il quadro dell'MA, un disturbo incredibilmente complicato influenzato da molti fattori genetici e ambientali. Nessuna terapia ha ancora dimostrato di rallentare la progressione della malattia, che colpisce circa 47 milioni di persone in tutto il mondo. Fino a quando non saranno sviluppati tali farmaci, i pazienti affrontano un costante, o talvolta, rapido calo della memoria e del ragionamento.
La perdita di memoria nell'MA risulta dagli effetti tossici dell'Aβ, che causa la rottura delle connessioni tra i neuroni. L'Aβ si crea quando la gamma secretasi taglia la proteina precursore dell'amiloide (APP) in pezzi più piccoli. Anche se l'Aβ è prodotta in tutti i cervelli umani quando invecchiano, le differenze nella velocità a cui viene prodotta ed eliminata dal cervello e nel modo in cui influisce sui neuroni, implicano che non tutti sviluppano la demenza.
"Ci siamo interessati alla membralin a causa della sua associazione genetica con l'Alzheimer, e in questo studio abbiamo stabilito la connessione tra membralin e MA sulla base dei risultati del laboratorio di un ex collega dell'SBP, il professor Dongxian Zhang", spiega Xu. "Quella indagine ha dimostrato che l'eliminazione del gene per la membralin porta alla rapida degenerazione dei neuroni motori, ma la sua funzione cellulare non era chiara".
Attraverso la proteomica, l'analisi microscopica e i saggi funzionali, il gruppo ha fornito una dimostrazione definitiva che la membralin fa parte del sistema ERAD. Più tardi, essi hanno scoperto che l'ERAD dipendente dalla membralin rompe una proteina che fa parte del complesso enzimatico gamma secretasi e che, ridurre la quantità di membralin in un topo modello di MA esaspera la neurodegenerazione e i problemi di memoria.
"I nostri risultati spiegano perché le mutazioni che riducono l'espressione della membralin aumenterebbero il rischio di MA", commenta Xu. "Ciò porterebbe ad un accumulo di gamma-secretasi perché il suo degrado è disabilitato e il complesso gamma-secretasi genererebbe più Aβ. Queste mutazioni sono rare, ma ci possono essere altri fattori che inducono i neuroni a produrre meno membralin".
Xu e i suoi colleghi hanno inoltre osservato livelli medi inferiori di membralin nel cervello dei pazienti con MA, rispetto ai soggetti sani, dimostrando la pertinenza dei loro risultati negli esseri umani.
"Studi precedenti avevano suggerito che l'ERAD contribuisce a molte malattie, in cui le cellule diventano sopraffatte da un accumulo irregolare di proteine, compreso l'MA", dice Xu. "Questo studio fornisce prove conclusive e meccaniche che l'ERAD ha un ruolo importante nel tenere sotto controllo la patologia dell'MA. Ora intendiamo ricercare composti che aumentano la produzione di membralin o del tasso di ERAD, per verificare se migliorano la patologia e il declino cognitivo nei modelli di MA. Ciò darebbe ulteriormente conferma alla validità di questo meccanismo come obiettivo di farmaci".
Fonte: Sanford-Burnham Prebys Medical Discovery Institute via ScienceDaily (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Bing Zhu, LuLin Jiang, Timothy Huang, Yingjun Zhao, Tongfei Liu, Yongwang Zhong, Xiaoguang Li, Alexandre Campos, Kenneth Pomeroy, Eliezer Masliah, Dongxian Zhang, Huaxi Xu. ER-associated degradation regulates Alzheimer’s amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity. Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038/s41467-017-01799-4
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