Livelli ridotti di BRCA1 (rosso) nei neuroni (blu). Le placche di amiloide-beta nel cervello possono esaurire la BRCA1 nei neuroni, contribuendo ai deficit cognitivi dell'Alzheimer. [Immagine: Elsa Suberbielle]Ricercatori dei Gladstone Institutes hanno dimostrato per la prima volta che la proteina BRCA1 è necessaria per mantenere normali l'apprendimento e la memoria e che è esaurita dall'Alzheimer.

La BRCA1 è una proteina chiave coinvolta nella riparazione del DNA, e le mutazioni che compromettono la sua funzione aumentano il rischio di cancro al seno e alle ovaie.

Il nuovo studio, pubblicato su Nature Communications, dimostra che l'Alzheimer è associato a un impoverimento della BRCA1 nei neuroni e che il suo esaurimento può provocare deficit cognitivi.

"La BRCA1 è stata finora studiata principalmente nelle cellule che si dividono (moltiplicano) e nel cancro, che è caratterizzato dall'aumento eccessivo del numero di cellule", spiega il primo autore Elsa Suberbielle PhD, scienziata di ricerca dei Gladstone Institutes. "Siamo stati quindi sorpresi di scoprire che ha anche un ruolo importante nei neuroni, che non si dividono, e in una malattia neurodegenerativa, l'Alzheimer, che è caratterizzata da una perdita di queste cellule del cervello".

Nelle cellule che si dividono, la BRCA1 aiuta a riparare un tipo di danno al DNA noto come «rotture del doppio filamento» che possono avvenire quando le cellule sono danneggiate. Nei neuroni, però, tali rotture possono verificarsi anche in circostanze normali, per esempio dopo un aumento dell'attività cerebrale, come ha dimostrato il team di scienziati dei Gladstone in uno studio precedente.

I ricercatori hanno ipotizzato che nelle cellule cerebrali, i cicli di danno e riparazione del DNA facilitano l'apprendimento e la memoria, mentre uno squilibrio tra danno e riparazione interrompe queste funzioni.

Per testare questa idea, gli scienziati hanno ridotto sperimentalmente i livelli di BRCA1 nei neuroni dei topi. La riduzione del fattore di riparazione del DNA ha portato ad un accumulo di danni al DNA e a una contrazione neuronale. E ha anche causato deficit di apprendimento e memoria.

Poiché l'Alzheimer è associato a problemi cognitivi e neuronali simili, gli scienziati si sono chiesti se tali problemi potrebbero essere mediati dall'esaurimento delle BRCA1. Essi hanno quindi analizzato i livelli neuronali di BRCA1 nel cervello post-mortem di malati di Alzheimer. Rispetto ai controlli non affetti da demenza, i livelli di BRCA1 neuronali dei pazienti erano ridotti del 65-75%.

Per determinare le cause di questo impoverimento, i ricercatori hanno trattato neuroni in coltura con le proteine amiloide-beta, che si accumulano nel cervello di Alzheimer. Queste proteine hanno esaurito le ​​BRCA1 nei neuroni in coltura, suggerendo che esse possono essere una causa importante della riparazione difettosa del DNA presente nel cervello di Alzheimer.

Ad ulteriore sostegno di tale conclusione, i ricercatori hanno dimostrato anche che l'accumulo di amiloide-beta nel cervello di topi riduce i livelli di BRCA1 neuronali. Ora stanno testando se l'aumento dei livelli di BRCA1 in questi modelli di topo può prevenire o invertire i problemi di neurodegenerazione e di memoria.

"La manipolazione terapeutica dei fattori di riparazione, come la BRCA1, può in definitiva essere usata per prevenire il danno neuronale e il declino cognitivo nei pazienti con Alzheimer o nelle persone a rischio della malattia", afferma l'autore senior Lennart Mucke MD, direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease. "Normalizzando i livelli o la funzione delle BRCA1, si potrebbe proteggere i neuroni dai danni eccessivi al DNA e prevenire i molti processi nocivi che può mettere in moto".

********
Altri ricercatori dei Gladstone che hanno partecipato allo studio includono Biljana Djukic, Mark Evans, Daniel Kim, Praveen Taneja, Xin Wang, Mariel Finucane, Joseph Knox, Kaitlyn Ho, e Nino Devidze. Ha preso parte alla ricerca anche Eliezer Masliah della University of California di San Diego. Il finanziamento è stato fornito dal National Institute on Aging, dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke, dalla Metlife Foundation, e dalla S.D. Bechtel Jr. Foundation.