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Un "interruttore" nell'Alzheimer impedisce creazione e sopravvivenza dei neuroni
Un nuovo studio condotto da ricercatori dello «Sanford-Burnham Medical Research Institute» ha identificato un "interruttore" chimico che controlla sia la generazione di nuovi neuroni da cellule staminali neurali che la sopravvivenza delle cellule nervose esistenti nel cervello.
L'interruttore che spegne i segnali che promuovono la produzione di neuroni e la sopravvivenza è presente in abbondanza nel cervello dei malati di Alzheimer e delle vittime di ictus.
Lo studio, pubblicato il 3 luglio su Cell Reports, suggerisce che l'interruttore chimico (MEF2) può essere un potenziale bersaglio terapeutico per proteggere dalla perdita neuronale in varie malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer, il Parkinson e l'autismo.
"Abbiamo dimostrato che quando l'ossido nitrico (NO), un radicale libero altamente reattivo, reagisce con il MEF2, quest'ultimo può non essere più in grado di legare e attivare i geni che guidano la neurogenesi e la sopravvivenza neuronale", ha detto Stuart Lipton, MD, PhD, direttore e professore del «Neuroscience and Aging Research Center» del Sanford-Burnham, e neurologo clinico praticante. "La cosa singolare è che una singola alterazione del MEF2 controlla due eventi distinti: la generazione di nuovi neuroni e la sopravvivenza dei neuroni esistenti", ha aggiunto Lipton, che è autore senior dello studio.
Nel cervello i fattori di trascrizione sono cruciali per collegare gli stimoli esterni alla produzione di proteine, consentendo ai neuroni di adattarsi ai cambiamenti ambientali. I membri della famiglia MEF2 di fattori di trascrizione hanno dimostrato di avere un ruolo importante nella neurogenesi e nella sopravvivenza neuronale, così come nei processi di apprendimento e memoria. E le mutazioni del gene MEF2 sono state associate ad una gamma di patologie neurodegenerative, compreso Alzheimer e l'autismo.
Il processo di modifiche del NO alle proteine, noto come S-nitrosilazione (S-nitrosylation), è stato descritto per la prima volta da Lipton e i suoi collaboratori circa 20 anni fa. La S-nitrosilazione ha importanti funzioni di regolamentazione in condizioni fisiologiche normali in tutto il corpo. Tuttavia, con l'invecchiamento, le tossine ambientali, o le lesioni legate allo stress, possono verificarsi reazioni anomale della S-nitrosilazione, che contribuiscono alla patogenesi della malattia.
"Il nostro laboratorio aveva dimostrato in precedenza che la S-nitrosilazione del MEF2 controlla la sopravvivenza neuronale nel Parkinson", ha detto Lipton. "Ora abbiamo dimostrato che questa stessa reazione è più onnipresente, avviene in altre condizioni neurologiche come l'ictus e l'Alzheimer. Mentre i principali obiettivi genici del MEF2 possono essere diversi in varie malattie e aree cerebrali, la nuova scoperta notevole è che potremmo essere in grado di trattare ciascuno di questi disturbi neurologici impedendo una comune modifica di S-nitrosilazione al MEF2.
"I risultati suggeriscono che lo sviluppo di una piccola molecola terapeutica (che possa attraversare la barriera emato-encefalica e bloccare la S-nitrosilazione del MEF2 o di aumentare in qualche altro modo l'attività trascrizionale del MEF2) potrebbe promuovere la crescita di nuove cellule cerebrali e proteggere le cellule esistenti in diverse malattie neurodegenerative", ha aggiunto Lipton.
"Abbiamo già trovato diverse di tali molecole nella nostra selezione ad alta capacità e negli sforzi per scoprire nuovi farmaci, quindi il potenziale per lo sviluppo di nuovi farmaci per attaccare questo percorso è molto interessante", ha concluso Lipton.
Fonte: Sanford-Burnham Medical Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Shu-ichi Okamoto, Tomohiro Nakamura, Piotr Cieplak, Shing Fai Chan, Evgenia Kalashnikova, Lujian Liao, Sofiyan Saleem, Xuemei Han, Arjay Clemente, Anthony Nutter, Sam Sances, Christopher Brechtel, Daniel Haus, Florian Haun, Sara Sanz-Blasco, Xiayu Huang, Hao Li, Jeffrey D. Zaremba, Jiankun Cui, Zezong Gu, Rana Nikzad, Anne Harrop, Scott R. McKercher, Adam Godzik, John R. Yates, Stuart A. Lipton. S-Nitrosylation-Mediated Redox Transcriptional Switch Modulates Neurogenesis and Neuronal Cell Death. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.06.005
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