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Identificati composti che puntano le fibrille amiloidi dell'Alzheimer

Piccole molecole legate alle fibrille amiloidi. Le frecce grigie in colonna sono una rappresentazione artistica delle proteine amiloidi associate a numerose malattie, tra cui l'Alzheimer. Quando le proteine entrano nell'amiloide, si accumulano come i pioli di una scala e interferiscono con le normali operazioni delle cellule biologiche. Le molecole verdi e rosse sono rappresentazioni atomiche di uno dei composti scoperti da Jiang, et al., che si legano alle fibre amiloidi. Gli atomi di carbonio sono in verde, gli atomi di ossigeno sono rossi, e gli atomi di azoto sono blu. (Credit: Lin Jiang, David Eisenberg / UCLA, Howard Hughes Medical Institute)Piccole molecole legate alle fibrille amiloidi. Le frecce grigie in colonna sono una rappresentazione artistica delle proteine amiloidi associate a numerose malattie, tra cui l'Alzheimer. Quando le proteine entrano nell'amiloide, si accumulano come i pioli di una scala e interferiscono con le normali operazioni delle cellule biologiche. Le molecole verdi e rosse sono rappresentazioni atomiche di uno dei composti scoperti da Jiang, et al., che si legano alle fibre amiloidi. Gli atomi di carbonio sono in verde, gli atomi di ossigeno sono rossi, e gli atomi di azoto sono blu. (Credit: Lin Jiang, David Eisenberg / UCLA, Howard Hughes Medical Institute)Chimici e biologi molecolari dell'UCLA hanno, per la prima volta, utilizzato un approccio di progettazione dei farmaci "basato-su-struttura", per identificare composti con il potenziale di ritardare o trattare l'Alzheimer, e, eventualmente, il Parkinson, la malattia di Lou Gehrig e altre malattie degenerative.


Tutte queste malattie sono contrassegnate da strutture nocive, di forma allungata, tipo corda, note come fibrille amiloidi, molecole proteiche legate che si formano nel cervello dei pazienti.


La progettazione basata-su-struttura, dove si usa la struttura fisica della proteina presa di mira ed è impiegata per identificare i composti che interagiscono con essa, è già stata usata per generare agenti terapeutici per una serie di malattie infettive e metaboliche.


I ricercatori dell'UCLA, guidati da David Eisenberg, direttore dell'Institute of Genomics and Proteomics nel Dipartimento di Energia dell'UCLA e ricecatore dell'Howard Hughes Medical Institute, riferiscono la prima applicazione di questa tecnica nella ricerca di composti molecolari che legano a, e inibiscono, l'attività della proteina amiloide-beta, responsabile della formazione delle placche pericolose nel cervello di pazienti con Alzheimer e altre malattie degenerative.


Oltre a Eisenberg, che è anche professore di chimica, biochimica e chimica biologica e membro del California NanoSystems Institute dell'UCLA, il gruppo comprendeva il primo autore Lin Jiang, studioso postdottorato nel laboratorio di Eisenberg all'UCLA e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute e di altre facoltà dell'UCLA. La ricerca è stata pubblicata il 16 Luglio su eLife, una nuova rivista scientifica ad accesso libero, appoggiata dall'Howard Hughes Medical Institute, dalla Max Planck Society e dal Wellcome Trust.


E' stato fatto un certo numero di tentativi di selezioni non strutturali per identificare i composti naturali e di sintesi che possono impedire l'aggregazione e la tossicità delle fibrille amiloidi. Tali studi hanno rivelato che i polifenoli, composti naturali presenti nel tè verde e nella spezia curcuma, possono inibire la formazione di fibrille amiloidi. Inoltre, si è scoperto che diversi coloranti riducono gli effetti tossici degli amiloidi, anche se effetti collaterali significativi impediscono che siano utilizzati come farmaci.


Armati della conoscenza precisa della struttura atomica della proteina amiloide-beta, Jiang, Eisenberg e i colleghi hanno condotto una selezione computazionale su 18.000 composti alla ricerca di quelli più adatti a legarsi strettamente ed efficacemente alla proteina. I composti che hanno mostrato il maggior potenziale di legame sono stati poi testati nell'efficacia a bloccare l'aggregazione di amiloide-beta e nella capacità di proteggere le cellule di mammifero, coltivate in coltura, dagli effetti tossici della proteina, azione che in passato si è dimostrata molto difficile.Alal fine i ricercatori hanno identificato otto composti e tre derivati ​​da composti che hanno un effetto significativo.


Anche se questi composti non riducono la quantità di aggregati proteici, si sono rivelati in grado di ridurre la tossicità della proteina e di aumentare la stabilità delle fibrille amiloidi, una constatazione che rafforza la teoria secondo la quale sono gli insiemi più piccoli di amiloide-beta noti come oligomeri, e non le fibrille stesse, ad essere gli agenti tossici responsabili dei sintomi di Alzheimer. I ricercatori ipotizzano che, legandosi saldamente alla proteina, i composti che hanno identificato possono impedire a questi oligomeri più piccoli di liberarsi dalle fibrille di amiloide-beta, mantenendo così sotto controllo la tossicità.


Si stima che circa 5 milioni di pazienti negli Stati Uniti vivano con l'Alzheimer, la forma più comune di demenza. I costi di assistenza sanitaria per Alzheimer sono stimati in 178 miliardi di dollari l'anno, incluso il valore delll'assistenza non retribuita fornito da quasi 10 milioni di famigliari e amici.


Oltre a scoprire i composti con un potenziale terapeutico per l'Alzheimer, questa ricerca presenta un nuovo approccio per identificare le proteine ​​che si legano alle fibrille amiloidi - un approccio che potrebbe avere vaste applicazioni per il trattamento di molte malattie.


Co-autori della ricerca sono Cong Liu, David Leibly, Meytal Landau, Minglei Zhao e Michael Hughes. La ricerca è stata finanziata dall'Howard Hughes Medical Institute e dal National Institute of Aging.

 

 

 

 

 


Fonte:  University of California - Los Angeles.

Riferimento: L. Jiang, C. Liu, D. Leibly, M. Landau, M. Zhao, M. P. Hughes, D. S. Eisenberg. Structure-based discovery of fiber-binding compounds that reduce the cytotoxicity of amyloid beta. eLife, 2013; 2 (0): e00857 DOI: 10.7554/eLife.00857

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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