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Identificata nuova proteina che contribuisce al declino cognitivo nell'Alzheimer

Ricercatori del Medical Center della Columbia University (CUMC) hanno dimostrato che la proteina caspasi-2 è un regolatore chiave di una via di segnalazione che porta al declino cognitivo nell'Alzheimer.


I risultati, realizzati in un modello di topo di Alzheimer, suggeriscono che l'inibizione di questa proteina potrebbe impedire il danno neuronale e il successivo declino cognitivo associato alla malattia. Lo studio è stato pubblicato questo mese sulla rivista online Nature Communications.


Uno dei primi eventi dell'Alzheimer è l'interruzione delle sinapsi del cervello (le piccole connessioni attraverso cui sono trasmessi gli impulsi nervosi), che può portare alla morte neuronale. Anche se non è chiaro ciò che porta a questo processo, gli studi indicano che potrebbe essere coinvolta la caspasi-2, secondo l'autore senior Michael Shelanski, MD, PhD, Professore Delafield di Patologia e Biologia Cellulare, presidente del Dipartimento di Patologia e Biologia Cellulare, e condirettore dell'Istituto Taub per la ricerca sull'Alzheimer e l'Invecchiamento Cerebrale al CUMC.


Diversi anni fa, in studi di coltura su tessuti di neuroni di topo, il Dott. Shelanski ha scoperto che la caspasi-2 ha un ruolo cruciale nella morte dei neuroni, in presenza di amiloide-beta, la proteina che si accumula nei neuroni dei malati di Alzheimer. Altri ricercatori hanno dimostrato che la caspasi-2 contribuisce anche al mantenimento delle normali funzioni sinaptiche.


Il Dr. Shelanski e il suo team hanno ipotizzato che l'attivazione aberrante di caspasi-2 può causare cambiamenti sinaptici nell'Alzheimer. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno incrociato topi transgenici J20 (un modello comune di topo di Alzheimer) con altri ai quali mancava la caspasi-2. Hanno confrontato la capacità di questi ultimi di negoziare un labirinto d'acqua a braccio radiale, un test standard delle capacità cognitive, con quello di topi normali J20 e di topi normali a 4, 9 e 14 mesi di età.


I risultati dei tre gruppi di topi erano simili nei primi due intervalli. A 14 mesi, però, i topi J20 senza caspasi-2 hanno avuto risultati significativamente migliori nel test del labirinto d'acqua rispetto ai topi J20, e risultati simili ai topi normali. "Abbiamo dimostrato che la rimozione della caspasi-2 dai topi J20 impedisce i disturbi della memoria, senza cambiamenti significativi nel livello di amiloide-beta solubile", ha detto il co-autore Roger Lefort, PhD, ricercatore associato al CUMC.


L'analisi dei neuroni mostra che i topi J20 senza caspasi-2 avevano una maggiore densità di spine dendritiche rispetto ai topi J20. Più sono le spine di un neurone, più sono gli impulsi che può trasmettere. "I topi J20 senza caspas1-2 hanno mostrato la stessa densità e morfologia di spine dendritiche dei topi normali - al contrario dei deficit presenti nei topi J20", ha detto il co-autore Julio Pozueta, PhD. "Questo suggerisce con forza che la caspasi-2 sia un regolatore critico nel declino della memoria associato ad amiloide-beta nell'Alzheimer". I ricercatori hanno inoltre convalidato i risultati in studi di neuroni di ratto in coltura tissutale.


Infine, i ricercatori hanno scoperto che la caspasi-2 interagisce con il RhoA, un regolatore critico della morfologia (forma e struttura) delle spine dendritiche. "Sembra che nei neuroni normali, caspasi-2 e RhoA formino un complesso inattivo fuori delle spine dendritiche", ha detto il dottor Lefort. "Quando il complesso è esposto ad amiloide-beta, si rompe, attivando i due componenti". Una volta attivate, caspasi-2 e RhoA entrano nelle spine dendritiche e contribuiscono alla loro scomparsa, probabilmente interagendo con una terza molecola, l'enzima ROCK-II.

"Ciò solleva la possibilità che se si potesse inibire una o tutte queste molecole, soprattutto nelle prime fasi dell'Alzheimer, si potrebbero proteggere i neuroni e rallentare gli effetti cognitivi della malattia", ha detto il dottor Lefort.


Gli altri partecipanti sono Julio Pozueta, PhD (co-autore), Elena M. Ribe, Carol M. Troy, e Ottavio Arancio, tutti al CUMC al momento dello studio. Il Dr. Pozueta era un ricercatore associato al CUMC al momento di questa ricerca ed è attualmente analista senior alla Prescient Life Sciences. Gli altri autori dichiarano di non avere conflitti finanziari o altri interessi. Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health, dalla Fondazione Wallace per la Ricerca e dalla Fondazione Taub.

 

 

 

 

 


Fonte:Columbia University Medical Center.

Riferimento: Julio Pozueta, Roger Lefort, Elena M. Ribe, Carol M. Troy, Ottavio Arancio, Michael Shelanski. Caspase-2 is required for dendritic spine and behavioural alterations in J20 APP transgenic mice. Nature Communications, 2013; 4 DOI: 10.1038/ncomms2927

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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