Ricerche

Uno studio pubblicato su Genes & Diseases riferisce che ricercatori di East China University of Science and Technology, Belief Biomed Inc e Yunnan University hanno progettato un nuovo vettore virale, AAVT42, che ha fornito in modo efficiente geni terapeutici al cervello, ripristinando la memoria e proteggendo le strutture neuronali in molteplici modelli animali di morbo di Alzheimer (MA).

Il gruppo di ricerca ha usato l'evoluzione diretta per sviluppare AAVT42, un virus adeno-associato ricombinante (rAAV, recombinant adeno-associated virus) con un'elevata affinità per i neuroni. A differenza dei vettori standard che spesso 'fuoriescono' nelle cellule non neuronali, il vettore AAVT42 ha dimostrato un tropismo neuronale superiore, una distribuzione ippocampale diffusa e un robusto profilo di sicurezza.

I ricercatori hanno usato il vettore AAVT42 per fornire BDNF direttamente nell'ippocampo di tre modelli diversi di topo di MA [proteina precursore dell'amiloide/presenilina-1 (APP/PS1), rTg4510, 3×Tg] che coprono una serie di patologie, incluse le placche di amiloide-beta e i grovigli di tau, e in modelli di scimmie cynomolgus invecchiate. In tutti questi modelli, il trattamento con BDNF ha dimostrato di ottenere un significativo recupero cognitivo, ripristinando la memoria di lavoro spaziale e le capacità di apprendimento, come evidenziato dal miglioramento delle prestazioni nei test del labirinto acquatico di Morris e del labirinto di Barnes.

Il trattamento ha inoltre facilitato la riparazione strutturale ripristinando la complessità dendritica e stabilizzando MAP-2, una proteina fondamentale che mantiene i rami di comunicazione dei neuroni danneggiati dalla neurodegenerazione. Il sequenziamento dell’RNA ad alto rendimento ha rivelato che il BDNF guida questi miglioramenti sopprimendo la dannosa via di segnalazione BMP, portando alla sovraregolazione di geni essenziali per la plasticità sinaptica, la formazione della memoria e la morfogenesi dendritica, come Vgf e Shank1.

Insieme, questi risultati dimostrano che il trasporto del BDNF mediato da AAVT42 ripara efficacemente l'architettura fisica e molecolare del cervello, offrendo neuroprotezione contro la patologia del MA. Risultati simili sono stati osservati nelle scimmie cynomolgus anziane. Il vettore ha ottenuto una trasduzione neuronale estesa e specifica senza innescare risposte immunitarie avverse o neuroinfiammazione, i due principali ostacoli nella terapia genica del sistema nervoso centrale.

Questi risultati suggeriscono che "l'elevata efficienza di trasduzione di AAVT42, combinata con il suo profilo più sicuro nei primati anziani, facilita la sua potenziale applicazione in futuri studi clinici per i disturbi neurologici". Lo studio conclude che la somministrazione locale e ad alta efficienza di BDNF tramite AAVT42 offre una solida strategia per l'intervento in fase iniziale, mitigando potenzialmente il declino cognitivo associato al MA e ad altri disturbi neurodegenerativi.