Ricerche

Un gruppo di ricerca internazionale ha identificato una popolazione distinta di cellule immunitarie neuroprotettive nel sistema nervoso centrale

Microglia (verde) che rispondono alle placche aggregate di amiloide-beta (blu) nella corteccia di topo. (Fonte: Jessica M. Crowley MD / Mount Sinai)

Nel morbo di Alzheimer (MA), la principale causa di demenza, le microglia, i difensori immunitari del cervello, possono agire sia come protettori che come aggressori, modellando il modo in cui la malattia progredisce. Ricercatori del Mount Sinai di New York, in stretta collaborazione con colleghi del Max Planck Institute for Biology and Aging di Colonia (Germania), della Rockefeller University, della City University di New York e altri partner internazionali, hanno identificato una popolazione distinta di microglia neuroprotettive che potrebbe puntare a un nuovo approccio terapeutico per il MA.

In uno studio pubblicato su Nature, il team riferisce che le microglia con una ridotta espressione del fattore di trascrizione chiamato PU.1 e che co-esprimono il recettore simil-linfoide CD28, agiscono per limitare la neuroinfiammazione e rallentare l'accumulo di placche amiloidi e la diffusione della proteina tau neurotossica nel cervello, i principali segni distintivi della patologia di MA.

Il PU.1 è una proteina che si lega a sequenze specifiche di DNA per controllare la traslazione delle informazioni genetiche, determinando quando e come i geni vengono attivati ​​o disattivati. Il CD28 è un recettore co-stimolante presente sulla superficie delle cellule T che aiuta ad avviare e sostenere un'efficace risposta immunitaria adattativa. Usando topi modello di MA, cellule umane e tessuto cerebrale umano, i ricercatori hanno dimostrato che abbassare PU.1 promuove l'espressione delle proteine ​​dei recettori immunoregolatori linfoidi sulle microglia.

Nonostante siano presenti in piccole quantità, queste microglia neuroprotettive esercitano un impatto soppressivo sull’infiammazione cerebrale e proteggono la funzione cognitiva e la sopravvivenza nei topi. I ricercatori hanno scoperto che eliminare i CD28 da questo piccolo sottogruppo di microglia amplificava l’infiammazione e accelerava la crescita di placche, evidenziando il ruolo chiave del CD28 nell’attività protettiva delle microglia.

"Le microglia non sono semplicemente risposte distruttive nel MA, possono proteggere il cervello", ha affermato Anne Schaefer MD/PhD, prof.ssa nel Dipartimento di Neuroscienze del Mt Sinai, condirettrice del Centro Biologia Gliale al Friedman Brain Institute, direttrice del Max Planck Institute for Biology of Ageing e autrice senior dell'articolo. "Questa scoperta estende le nostre precedenti osservazioni sulla notevole plasticità degli stati microgliali e sui loro importanti ruoli in diverse funzioni cerebrali. Sottolinea inoltre l'importanza vitale della collaborazione internazionale nel progresso scientifico".

"È notevole vedere che le molecole note da tempo agli immunologi per il loro ruolo nei linfociti B e T regolano anche l'attività microgliale", ha aggiunto Alexander Tarakhovsky MD/PhD, professore di immunologia, virologia e microbiologia della Rockefeller University e coautore dello studio. "Questa scoperta arriva nel momento in cui le cellule T regolatorie hanno ottenuto un importante riconoscimento come regolatori principali dell'immunità, evidenziando una logica condivisa di regolazione immunitaria tra i tipi di cellule. Inoltre apre la strada a strategie immunoterapeutiche per il MA".

Lo studio si basa sul lavoro genetico pionieristico di Alison M. Goate DPhil, prof.ssa di Genomica e preside del Dipartimento di Genetica e Scienze Genomiche del Mt Sinai, direttrice fondatrice del Centro Alzheimer del Mt Sinai e coautrice senior dello studio, che ha identificato una variante comune inSPI1 - il gene che codifica PU.1 - come associata a una riduzione del rischio di MA: "Questi risultati forniscono una spiegazione meccanicistica del motivo per cui livelli più bassi di PU.1 sono collegati a un ridotto rischio di MA".

La scoperta dell'asse PU.1-CD28 stabilisce un quadro molecolare per comprendere gli stati microgliali protettivi ed evidenzia il potenziale delle immunoterapie che puntano le microglia per modificare il decorso del MA.