Le aree rosse e arancioni su queste mappe di calore del cervello umano mostrano dove è più attivo l'ApoE genetico (riga in alto) e dove sono più concentrati i grovigli della proteina tau (sotto).

La perdita di memoria è spesso il primo segno del morbo di Alzheimer (MA), seguita da confusione e difficoltà a pensare. Questi sintomi riflettono il modello tipico di peggioramento del danno ai tessuti cerebrali. Grumi tossici di proteine ​​si concentrano prima nei lobi temporali del cervello - l'area della memoria - e poi si diffondono in parti del cervello importanti per il pensiero e la pianificazione.

Uno studio condotto da ricercatori della Washington University di St. Louis ha trovato indizi sul perché alcune parti del cervello sono particolarmente vulnerabili ai danni del MA: dipende dal gene ApoE, il più grande fattore di rischio genetico per la malattia. Hanno scoperto che le parti del cervello in cui l'ApoE è più attivo sono le aree che subiscono il danno maggiore.

I risultati, pubblicati il ​​16 novembre in Science Translational Medicine, aiutano a spiegare perché i sintomi del MA a volte variano e evidenziano un aspetto sottovalutato della malattia che suggerisce che i meccanismi biologici scoperti possono avere un ruolo importante nella malattia.

L'autore senior Brian A. Gordon PhD, assistente professore di radiologia al Mallinckrodt Institute of Radiology, ha affermato:

"Esistono alcune rare forme atipiche di MA in cui le persone sviluppano prima problemi linguistici o di vista piuttosto che problemi di memoria. Quando si scansiona il cervello, vedi danni alle aree del linguaggio o a quelle visive e non molto alle aree di memoria.

"Le persone con MA atipico sono spesso escluse dagli studi di ricerca perché è più facile studiare un gruppo in cui ognuno ha lo stesso insieme di sintomi. Ma questa eterogeneità ci dice che ci sono cose che ancora non capiamo su come e perché si sviluppa il MA.

"C'è un motivo per cui alcune aree cerebrali si danneggiano e non altre, e non ne sappiamo ancora la ragione. Ogni mistero che scopriamo in questa malattia ci avvicina a ciò di cui abbiamo bisogno per affrontarla".

Il MA inizia con la proteina cerebrale amiloide-beta (Aβ). La proteina inizia a accumularsi in placche due decenni o più prima che le persone mostrino i primi segni di problemi neurologici. Dopo anni di accumulo di Aβ, iniziano a formarsi i grovigli di tau, un'altra proteina cerebrale. Poco dopo, i tessuti nelle aree colpite iniziano a appassire e morire, e insorge il declino cognitivo.

Per capire perché il danno cerebrale del MA si verifica dove lo fa, Gordon e colleghi - tra cui la prima autrice Aylin Dincer, tecnica del laboratorio di Gordon - hanno studiato 350 persone che si erano offerte volontarie per gli studi sulla memoria e sull'invecchiamento al Centro Ricerca Alzheimer dell'università. I partecipanti sono stati sottoposti a scansioni cerebrali in modo che i ricercatori potessero misurare la quantità e la posizione delle placche amiloidi e dei grovigli tau, e i volumi di varie aree cerebrali.

I ricercatori hanno confrontato i modelli di ciuffi proteici e i danni tissutali nei volontari con i modelli di espressione del gene ApoE e di altri geni associati al MA, come illustrato nell'Allen Brain Atlas, una mappa dettagliata dell'espressione genica nel cervello umano compilato dallo Allen Institute for Brain Sciences.

"C'è una corrispondenza ravvicinata tra dove si vede un'espressione elevata di ApoE e dove vedi grovigli tau e danni ai tessuti", ha detto Gordon, assistente professore di scienze psicologiche e cerebrali. “E non solo ApoE. Se guardi, diciamo, i primi 20 geni associati al MA, sono tutti espressi nei lobi temporali in schemi simili. C'è qualcosa di fondamentalmente diverso in queste regioni che le rendono vulnerabili al danno cerebrale del MA, e quella differenza è probabilmente innata e influenzata dalla genetica della persona".

Tutti siamo portatori di una versione del gene ApoE, ma le persone portatrici della variante ApoE4 hanno fino a 12 volte più probabilità di sviluppare il MA rispetto alla popolazione generale e in età più giovane. I ricercatori di MA sanno da tempo che l'ApoE4 aumenta l'accumulo di Aβ nel cervello delle persone. Studiando topi che sviluppano grovigli di tau, ma non placche amiloidi, David Holtzman MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III, professore di neurologia, e i colleghi, hanno dimostrato che l'ApoE4 aumenta anche i danni dovuti alla tau, anche senza Aβ.

Per valutare l'effetto della variante ad alto rischio dell'ApoE sul danno cerebrale correlato alla tau nelle persone, i ricercatori hanno classificato ciascun partecipante come portatore o meno della variante ad alto rischio e hanno analizzato i grumi di proteine ​​e l'atrofia nel loro cervello.

"I portatori di ApoE4 hanno maggiori probabilità di iniziare ad accumulare l'Aβ, il che li mette sulla strada verso il MA", ha detto Gordon. “Poi, per la stessa quantità di Aβ ottengono più grovigli tau, il che porta a più atrofia. È un danno doppio sul cervello".

Nel lavoro futuro, Gordon e colleghi prevedono di esplorare come i modelli di espressione genica si collegano ai modelli di danno provocati dalla tau nelle persone con MA atipico.

"Quando vediamo qualcuno che presenta problemi di vista, esiste una firma genetica specifica che corrisponde alle aree danneggiate nel cervello?" si chiede Gordon. "Vogliamo sapere perché alcune persone hanno questi schemi alterati, come influenzano lo sviluppo del MA e come possono essere trattati".

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