Ricerche

Una molecola presente nel tè verde ha aiutato i biochimici dell'UCLA a scoprire diverse molecole che possono distruggere le fibre tau.

Tau in colore fluorescente nei neuroni.

Gli scienziati dell'UCLA hanno usato una molecola presente nel tè verde per identificare altre molecole che potrebbero rompere i grovigli proteici nel cervello ritenuti causa del morbo di Alzheimer (MA) e di malattie simili. La molecola del tè verde, EGCG, è nota per rompere le fibre della tau, filamenti lunghi e multistrati che formano grovigli che attaccano i neuroni, causandone la morte.

In un documento pubblicato su Nature Communications, i biochimici dell'UCLA descrivono come l'EGCG spezza le fibre di tau, strato per strato. Mostrano anche come hanno scoperto altre molecole che potrebbero funzionare allo stesso modo, rendendole migliori candidate potenziali per farmaci rispetto all'EGCG, che non riesce a penetrare facilmente nel cervello.

La scoperta apre nuove possibilità per combattere il MA, il Parkinson e le malattie correlate, sviluppando farmaci che colpiscono la struttura delle fibre tau e altre fibrille amiloidi.

Migliaia di strati a forma di J di molecole tau legate insieme costituiscono il tipo di fibrille amiloidi chiamate grovigli, osservate per la prima volta un secolo fa da Alois Alzheimer nel cervello post mortem di una paziente con demenza. Queste fibre crescono e si diffondono in tutto il cervello, uccidendo i neuroni e inducendo l'atrofia cerebrale. Molti scienziati pensano che rimuovere o distruggere le fibre tau possa fermare la progressione della demenza.

"Se potessimo rompere queste fibre, potremmo evitare la morte dei neuroni", ha affermato David Eisenberg, professore di chimica e biochimica dell'UCLA, il cui laboratorio ha guidato la nuova ricerca. “Il settore ha in genere fallito nel farlo perché ha usato principalmente grandi anticorpi che hanno difficoltà a entrare nel cervello. Da un paio di decenni, gli scienziati sanno che esiste una molecola nel tè verde chiamata EGCG che può rompere le fibre amiloidi, ed è lì che il nostro lavoro diverge dal resto".

L'EGCG è stata studiata ampiamente ma non ha mai funzionato come farmaco per il MA perché la sua capacità di smantellare le fibre tau si esercita meglio nell'acqua e non entra facilmente nelle cellule o nel cervello. Inoltre, non appena l'EGCG entra nel flusso sanguigno si lega a molte proteine ​​oltre alle fibre tau, indebolendo la propria efficacia.

Per studiare i meccanismi attraverso i quali l'EGCG rompe le fibre tau, i ricercatori hanno estratto i grovigli di tau dal cervello delle persone morte per il MA e le hanno incubate per diversi tempi con EGCG. Entro tre ore, metà delle fibre erano sparite e quelle rimaste erano parzialmente degradate. Dopo 24 ore, tutte le fibre erano scomparse.

Le fibrille nella fase centrale della degradazione indotta da EGCG sono state congelate improvvisamente e le immagini di questi campioni congelati hanno mostrato che l'EGCG spezza le fibrille in pezzi apparentemente innocui.

“Le molecole EGCG si legano a ogni strato delle fibre, ma le molecole vogliono essere più vicine l'una con l'altra. Mentre si muovono insieme la fibra si spezza", ha detto Eisenberg.

Kevin Murray, che all'epoca era dottorando dell'UCLA ed è ora nel dipartimento di neurologia della Brown University, ha identificato punti specifici sulla fibra tau, chiamati farmacofori, a cui si attaccano le molecole EGCG. Quindi ha eseguito simulazioni al computer su una biblioteca di 60.000 piccole molecole cerebrali e amichevoli con il sistema nervoso con il potenziale di legarsi agli stessi siti.

Ha trovato diverse centinaia di molecole di 25 atomi o meno di dimensioni, tutte con il potenziale di legarsi ai farmacofori ancora meglio della fibra tau. Esperimenti con le migliori molecole candidate, identificate dalla selezione del computer, ne hanno identificato circa una mezza dozzina che spezzano le fibre tau.

"Con le risorse di super-calcolo dell'UCLA, possiamo individuare praticamente vaste librerie di farmaci prima che siano richiesti esperimenti di laboratorio", ha affermato Murray.

Alcuni di questi composti migliori, in particolare le molecole chiamate CNS-11 e CNS-17, hanno anche impedito alle fibre di diffondersi da una cellula all'altra. Gli autori pensano che queste molecole siano candidati per farmaci che potrebbero essere sviluppati per trattare il MA.

"Per il cancro e molte malattie metaboliche, conoscere la struttura della proteina che causa la malattia ha portato a farmaci efficaci che fermano l'azione alla fonte della malattia", ha affermato Eisenberg. "Ma solo di recente gli scienziati hanno scoperto le strutture dei grovigli tau. Ora abbiamo identificato piccole molecole che rompono queste fibre. La linea di fondo è che abbiamo messo il MA, e le malattie amiloidi in generale, sulla stessa base del cancro, vale a dire quella struttura può essere usata per trovare farmaci".

Il CNS-11 non è ancora un farmaco, ma gli autori lo considerano una strada percorribile:

"Studiando le sue varianti, cosa che stiamo facendo, potremmo passare da questa strada possibile a qualcosa che sarebbe davvero un farmaco", ha detto Eisenberg.