Ricerche

Il farmaco αAβ-Gas6 elimina gli oligomeri e le fibrille Aβ senza causare neurotossicità. Frammentazione degli assoni: da sinistra neuroni e assoni in cervello sano, con oligomeri Aβ, con oligomeri Aβ + aducanumab, con Aβ + αAβ-Gas6. Gli assoni frammentati (giallo) sono esacerbati dal trattamento con aducanumab.

Sebbene l'Aduhelm, un anticorpo monoclonale che punta l'amiloide-beta (Aβ), sia diventato da poco più di un anno il primo farmaco approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il morbo di Alzheimer (MA), in base alla sua capacità di ridurre il carico di placca Aβ nei pazienti con MA, il suo effetto sul miglioramento cognitivo è ancora da dimostrare.

Inoltre, circa il 40% dei pazienti trattati con questo anticorpo ha subito gravi effetti collaterali che comprendono edemi cerebrali (ARIA-E) ed emorragie (ARIA-H) che sono probabilmente correlati alle risposte infiammatorie nel cervello quando l'anticorpo Aβ lega i recettori Fc (FCR) delle cellule immunitarie come microglia e macrofagi.

Questi effetti collaterali infiammatori possono causare la morte delle cellule neuronali e l'eliminazione delle sinapsi da parte delle microglia attivate e quindi potenzialmente esacerbare la compromissione cognitiva nei pazienti con MA. Pertanto, l'attuale immunoterapia a base di anticorpi Aβ porta il rischio intrinseco di produrre più danni che benefici a causa dei suoi effetti collaterali infiammatori.

Per superare questi problemi, un team di ricercatori del KAIST in Corea del Sud ha sviluppato un nuovo farmaco proteico di fusione, αAβ-Gas6, che elimina efficacemente l'Aβ attraverso un meccanismo completamente diverso rispetto all'immunoterapia Aβ basata su anticorpi. In topi modello di MA, l'αAβ-Gas6 non solo ha rimosso l'Aβ con maggiore potenza, ma ha anche eluso gli effetti collaterali infiammatori neurotossici associati ai trattamenti convenzionali con anticorpi.

La scoperta è pubblicata dal 4 agosto su Nature Medicine.

Gli autori dello studio Chan Hyuk Kim e Won-Suk Chung, professori associati nel dipartimento di scienze biologiche del KAIST, hanno scritto:

"L'attivazione degli FCR da parte degli anticorpi che puntano l'Aβ induce la fagocitosi dell'Aβ mediata dalle microglia, ma produce anche segnali infiammatori, con danni inevitabili ai tessuti cerebrali.

"Pertanto, abbiamo usato l'efferocitosi, un processo cellulare mediante il quale le cellule morte vengono rimosse dai fagociti come via alternativa per eliminare l'Aβ dal cervello.

“L'efferocitosi è accompagnata da risposte antinfiammatorie per mantenere l'omeostasi dei tessuti. Per sfruttare questo processo, abbiamo progettato Gas6, una proteina adattatrice solubile che media l'efferocitosi tramite i recettori fagocitici TAM in modo tale che la sua specificità di puntamento fosse rediretta dalle cellule morte alle placche di Aβ".

I professori e il loro team hanno dimostrato che il farmaco risultante αAβ-GAS6 ha indotto la fagocitazione dell'Aβ attivando non solo la fagocitosi microgliale ma anche quella astrocitica, poiché i recettori fagocitici TAM sono altamente espressi da questi due fagociti principali nel cervello.

È importante sottolineare che l'αAβ-Gas6 ha promosso un assorbimento robusto di Aβ senza mostrare segni di infiammazione e neurotossicità, in netto contrasto con il trattamento con anticorpo monoclonale Aβ. Inoltre, hanno dimostrato che l'αAβ-Gas6 ha ridotto sostanzialmente l'eliminazione eccessiva di sinapsi da parte delle microglia, portando di conseguenza a un migliore recupero comportamentale nei topi modello di MA.

“Su topi modello di angiopatia amiloide cerebrale (CAA), un disturbo cerebrovascolare causato dalla deposizione di Aβ all'interno delle pareti dei vasi sanguigni del cervello, abbiamo anche dimostrato che la somministrazione intratecale della proteina di fusione Gas6 eliminava significativamente l'amiloide cerebrovascolare assieme alla riduzione di microemorragie. Questi dati dimostrano che l'αAβ-Gas6 è un potente agente terapeutico per eliminare l'Aβ senza esacerbare le microemorragie correlate alla CAA".

I prof.ri Kim e Chung hanno scritto:

“Riteniamo che il nostro approccio possa essere una svolta nel trattamento del MA senza causare effetti collaterali infiammatori e perdita di sinapsi. Il nostro approccio è promettente come nuova piattaforma terapeutica applicabile ad altre malattie oltre il MA.

"Modificando la specificità di puntamento della proteina di fusione, la Gas6 può essere applicata a vari disturbi neurologici e alle malattie autoimmuni interessate da molecole tossiche che dovrebbero essere rimosse senza causare risposte infiammatorie".

Per sfruttare questa strategia, i professori Kim e Chung hanno fondato la Illimis Therapeutics che progetterà proteine ​​di fusione Gas6 chimeriche che possono rimuovere gli aggregati tossici dal sistema nervoso. Attraverso questa azienda, stanno pianificando di sviluppare ulteriormente varie proteine ​​Gas6-fusion non solo per l'Aβ ma anche per la tau, e quindi trattare i sintomi del MA.